Nuevo ensayo clínico para la forma adulta de la adrenoleucodistrofia con el antiinflamatorio dimetilfumarato

Aurora Pujol, jefa de grupo del CIBERER en el IDIBELL.
CIBER | jueves, 9 de diciembre de 2021

La U759 CIBERER que lidera Aurora Pujol en el IDIBELL tiene previsto iniciar a principios de 2022 un nuevo ensayo clínico con el antiinflamatorio dimetilfumarato con pacientes varones con adrenomieloneuropatía, la forma adulta de la adrenoleucodistrofia, y mujeres portadoras sintomáticas, de entre 18 y 65 años.

Este estudio, en el que también participa Carlos Casasnovas, coordinador de Enfermedades Musculares Raras CSUR del Hospital Universitario de Bellvitge y miembro de la U759 CIBERER, se realizará gracias a la financiación obtenida en la convocatoria para investigación clínica independiente del Instituto de Salud Carlos III.  Se trata de un ensayo multicéntrico con la participación del ya mencionado Hospital Universitario de Bellvitge, Adolfo López de Munain, del Hospital Universitario de Donostia, y Montserrat Morales, del Hospital Universitario 12 de Octubre de Madrid y la U723 CIBERER.

Sobre la adrenoleucodistrofia

La adrenoleucodistrofia (X-ALD) es un trastorno neurometabólico que tienen un de cada 17.000 habitantes cuya causa es genética, y está causada por la pérdida de función de la proteína ABCD1. Afecta sobre todo a los hombres, aunque algunas mujeres portadoras pueden tener formas más leves de la enfermedad. Esta afección ocasiona la acumulación de un tipo de ácidos grasos saturados, especialmente en el sistema nervioso y en las glándulas suprarrenales, con destrucción de la vaina de mielina, la envoltura de los axones que permite el flujo correcto de información nerviosa.

Asimismo, existen diferentes variantes de esta enfermedad con diferentes grados de severidad. La más grave, la X-ALD cerebral infantil, afecta solo a niños y está asociada con trastornos del comportamiento como la falta de atención o la hiperactividad. La enfermedad, que es degenerativa, destruye la mielina cerebral en un proceso inflamatorio agudo que acaba con la vida de los niños entre los cinco y los diez años de edad. En la segunda forma, la adrenomieloneuropatía, los síntomas aparecen entre los veinte y los cuarenta, y los pacientes presentan rigidez y espasticidad en las piernas, progresa lentamente y acaba afectando su capacidad para caminar 

Una enfermedad sin tratamiento

En las formas cerebrales, solo son eficaces el trasplante de médula ósea, asociados a una alta mortalidad y problemas clínicos, y únicamente recomendado en niños casi asintomáticos, y la terapia génica, en una ventana terapéutica estrecha que deja sin tratamiento a la mayoría de los pacientes. Tampoco hay tratamiento para la forma mayoritaria, la adrenomieloneuropatía del adulto. Por este motivo, existe la necesidad de desarrollar nuevos estudios que conduzcan a la aprobación de nuevas estrategias terapéuticas.

En este sentido, en los últimos años, el equipo de científicos liderado por la Dra. Pujol ha realizado estudios de análisis de datos masivos (multiómicas) en muestras del modelo de ratón de la enfermedad y de pacientes, y ha identificado diversas vías metabólicas implicadas en el origen y evolución de la enfermedad. En concreto, recientemente publicaron que existe una inhibición de la vía NRF-2 en X-ALD y que la administración oral de un activador de esta vía, el dimetilfumarato, evitaba la neurodegeneración en el modelo de ratón.

El dimetilfumarato es un tratamiento de primera elección para la esclerosis múltiple, y con estos resultados preclínicos, se obtuvo su designación como medicamento huérfano para X-ALD, paso preliminar para que ahora se aprueben ensayos clínicos con esta molécula en estos pacientes. Este medicamento huérfano ha sido patrocinado por el CIBERER.

Colaboración con ELA-España

Para la realización de este proyecto, el equipo de investigadores cuenta con la colaboración de la Asociación Española contra las Leucodistrofias (ELA-España), que ayudará a reclutar personas potencialmente interesadas en la participación de este ensayo.

Desde su creación en 2001, ELA-España ha trabajado para promover la investigación y ayudar a las familias a afrontar la enfermedad. La asociación está altamente integrada en el ecosistema español y europeo de las enfermedades raras; informan a los pacientes y sus familias sobre la enfermedad y los resultados de las investigaciones actuales, promoviendo reuniones anuales de científicos, clínicos y familias.