Identifican un tipo de alteraciones genéticas especialmente patogénicas en la deficiencia de antitrombina

De izquierda a derecha, Carlos Bravo, María Eugenia de la Morena-Barrio y Javier Corral.
CIBER | viernes, 28 de octubre de 2022

Investigadores de la U765 CIBERER que lidera Javier Corral en el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria han identificado un tipo de alteraciones genéticas con especial patogenicidad en la deficiencia de antitrombina, una enfermedad rara que incrementa el riesgo de sufrir eventos trombóticos.

Los autores de este trabajo, liderado por Carlos Bravo (U765 CIBERER), han estudiado una de las mayores cohortes de pacientes con deficiencia de antitrombina y han identificado que las alteraciones patogénicas con diferente extremo C-terminal no solo pierden su actividad anticoagulante, sino que por un mecanismo denominado "dominante negativo" también afectan al alelo silvestre aumentando su retención intracelular, lo que provoca un fenotipo clínico especialmente grave.

“El riesgo de sufrir una trombosis y de que esta sea grave es mayor en los portadores de estas mutaciones que en los que tienen mutaciones que solo causan pérdida de función”, comenta Eugenia de la Morena-Barrio, investigadora de la U765 CIBERER y coordinadora de este estudio, recientemente publicado en la revista JCI Insight.

La antitrombina, uno de los principales anticoagulantes endógenos, es un inhibidor de la serina proteasa (serpina). El estudio aporta información estructural relevante para el conjunto de serpinas, una familia de inhibidores clave en diferentes sistemas biológicos.

 Fotografías de microscopía confocal realizadas en modelo recombinante de células HEK-EBNA para analizar el efecto de la mutación. En comparación con la proteína silvestre, la antitrombina mutada se retiene a nivel intracelular, provocando dilatación y fragmentación vesicular del retículo endoplasmático.

Artículo de referencia:

“Full-length antithrombin frameshift variant with aberrant C-terminus causes endoplasmic reticulum retention with a dominant-negative effect.”

Carlos Bravo-Pérez, Mara Toderici, Joseph E. Chambers, José A. Martínez-Menárguez, Pedro Garrido-Rodríguez, Horacio Pérez-Sánchez, Belén de la Morena-Barrio, José Padilla, Antonia Miñano, Rosa Cifuentes-Riquelme, Vicente Vicente, Maria L. Lozano, Stefan J. Marciniak, María Eugenia de la Morena-Barrio, Javier Corral. Published October 10, 2022

Citation Information: JCI Insight. 2022;7(19):e161430

https://doi.org/10.1172/jci.insight.161430.