Identifican un nuevo gen implicado en el desarrollo de un tumor endocrino raro

De izqda. a dcha.: Alberto Cascón, autor principal del trabajo; Laura Remacha, primera firmante; y Mercedes Robledo, jefa de grupo de la U706 CIBERER. Foto: CNIO
CIBERER | jueves, 28 de marzo de 2019

Los paragangliomas y feocromocitomas son tumores neuroendocrinos muy raros: se dan tan solo 3-8 casos por cada millón de habitantes. También son los tumores más heredables: si de forma general se dice que el cáncer es hereditario en un 5-10%, los paragangliomas son heredables en un 35-40%. Se sabe que buena parte de estos tumores se originan a partir de mutaciones en algunos de los genes implicados en el ciclo de Krebs, proceso por el cual las células respiran y obtienen energía.

Ahora, investigadores de la U706 CIBERER que lidera Mercedes Robledo en el CNIO han descubierto un nuevo gen implicado en este ciclo, DLST, que da lugar a la enfermedad cuando está mutado. Además de las implicaciones terapéuticas que pueda tener en el futuro, el hallazgo permitirá ampliar el número de familias susceptibles de desarrollar estos tumores que se podrán beneficiar de programas de prevención, detección temprana y seguimiento. El trabajo se publica en The American Journal of Human Genetics.

Los paragangliomas son tumores de los paraganglios, grupos de células del sistema nervioso que se distribuyen por cabeza, cuello, tórax y abdomen. Los feocromocitomas son paragangliomas que surgen en las glándulas suprarrenales. “Quienes los estudiamos, los consideramos la misma enfermedad”, dice Alberto Cascón, investigador de la U706 CIBERER y autor principal del estudio. Sus síntomas son inespecíficos: presión arterial alta, dolor de cabeza, mucha sudoración, inestabilidad, palidez extrema… por lo que los pacientes pasan por numerosos especialistas antes de dar con el diagnóstico correcto, que habitualmente realiza un endocrino mediante imagen o detectando en orina o sangre niveles altos de catecolaminas hormonas producidas por las glándulas suprarrenales, entre las que se encuentra por ejemplo la adrenalina.

Defectos en la respiración celular

En torno a la mitad de estos cánceres están causados por mutaciones en genes que participan en el ciclo de Krebs. Este ciclo es una ruta metabólica fundamental de las células y constituye una de las etapas de su respiración, a través de la cual obtienen energía. Este proceso tan importante para la vida incluye una serie de reacciones químicas llevadas a cabo por enzimas producidas por un número relativamente pequeño de genes. Varios de estos genes muestran mutaciones que dan lugar a paragangliomas y feocromocitomas.

“Para nuestro estudio, partimos de la premisa de que el ciclo de Krebs está directamente relacionado con la enfermedad”, continúa explicando Cascón. “Así que decidimos secuenciar todos los genes involucrados en este ciclo, para ver si detectábamos algún nuevo causante de paragangliomas/feocromocitomas que fuera desconocido hasta la fecha”.

La investigación detectó que 8 pacientes sin parentesco entre sí mostraban diversas mutaciones en el gen DLST, 4 de ellos con una mutación específica que han demostrado que afecta directamente al desarrollo de la enfermedad. “Es la primera vez que este gen se vincula con cáncer”. Este gen se ha incluido ya en el panel de diagnóstico genético para la detección temprana de la enfermedad.

Las mutaciones en los genes del ciclo suelen ser germinales, lo que quiere decir que se heredan de uno de los progenitores del paciente, de modo que todas sus células tienen la mutación. Esto también implica que el ciclo de Krebs tiene un fallo funcional en estos pacientes, por lo que, cuando un tumor ha sido tratado mediante cirugía, necesitarán un seguimiento clínico estrecho, ya que hay altas probabilidades de que se desarrollen más tumores a lo largo de su vida.

La importancia del seguimiento familiar

La cirugía es el principal tratamiento para paragangliomas y feocromocitomas, junto con un seguimiento clínico adecuado.

“Aparte de la cirugía, no hay ningún tratamiento aprobado por las agencias europeas ni americanas”, explica Mercedes Robledo, jefa del Grupo de Cáncer Endocrino Hereditario del CNIO y de la U706 CIBERER. “Por ello, de cara a poder buscar terapias, es muy importante ir descubriendo todos los genes y las rutas moleculares implicadas en la enfermedad. Una vez que se realiza el hallazgo, nuestro papel es conocer qué porcentaje de pacientes se explican por este gen y se podrían ver beneficiados de tratamientos que se desarrollen en el futuro”. También es posible que puedan ser válidas terapias ya aprobadas para otras enfermedades. “Pero siendo enfermedades tan raras, primero hay que clasificar a los pacientes de manera exquisita antes de ver si ya existen terapias adecuadas para ellos. Por otro lado, una parte fundamental de nuestro trabajo consiste en mantener actualizados todos sus datos clínicos, para saber si el hecho de ser portador de una mutación en los nuevos genes implica también un aumento del riesgo a desarrollar otros tumores”.

Terapias aparte, y teniendo en cuenta que estos tumores son los más hereditarios, la identificación de nuevos genes tiene un valor fundamental para poder ofrecer un diagnóstico a toda la familia del paciente en el que se ha identificado la mutación. Solo así podrán detectarse los tumores a tiempo. Por ello, el grupo liderado por Robledo ha ido recopilando desde 1996 un amplio registro de pacientes españoles a estudio de estas enfermedades, que integra en torno a 800 pacientes índice (entre familias y casos individuales) y que hoy por hoy constituye el mayor registro de muestras de pacientes de esta enfermedad en nuestro país. Además, el equipo se ha convertido en una referencia para su diagnóstico genético, no solo a nivel nacional sino también internacional: “Recibimos muestras de Alemania, Italia… pero también de fuera de Europa, como Estados Unidos o Canadá”, matiza Robledo.

“Una vez que se detecta una de estas mutaciones en una persona, como es probable que esté presente en otro miembro de la familia, comienza todo el proceso del estudio familiar”, explica Miguel Urioste, jefe de la Unidad Clínica de Cáncer Familiar del CNIO, que desde 2001 ha prestado consejo genético a casi 6.000 pacientes de cánceres familiares. “Hay dos factores a tener en cuenta: por un lado, la penetrancia, es decir, saber qué porcentaje de personas que tienen el gen mutado desarrollarán la enfermedad; y, por otro lado, si hay riesgo a desarrollar otro tipo de tumores. En el caso de DLST, al ser la primera vez que se relaciona con cáncer, estos datos todavía no se conocen”.

Otro enigma pendiente es por qué DLST se comporta de forma diferente a otros genes del ciclo de Krebs en la enfermedad. En términos generales, el 20% de los pacientes con feocromocitoma o paraganglioma desarrollarán una enfermedad metastásica. Los pacientes con mutaciones en este ciclo tienen un mayor riesgo a desarrollar metástasis, debido a que dichas mutaciones causan alteraciones en la expresión de muchos genes, entre ellos algunos relacionados con procesos de invasión. Sin embargo, DLST no muestra este comportamiento.

Para resolver estas y otras cuestiones pendientes, serán necesarios nuevos estudios. Mercedes Robledo dirige el grupo de trabajo de paragangliomas/feocromocitomas de la red europea de investigadores ENS@T: “Allí llevaremos una propuesta para hacer un estudio del gen a nivel mundial”.

Este es un trabajo transversal del CNIO en el que también han participado el Programa de Biología Estructural, la Unidad de Genotipado Humano-CEGEN, la Unidad de Anticuerpos Monoclonales y la Unidad de Cáncer Familiar, así como el Hospital de León, el Hospital Universitario Puerta de Hierro (Madrid), la Universidad Técnica de Dresde (Alemania) y Agios Pharmaceuticals, además del CIBERER.

El trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III, el Fondo Europeo de Desarrollo Regional y la Fundación Alemana de Investigación Científica.

Artículo de referencia:

Recurrent germline DLST mutations in individuals with multiple pheochromocytomas and paragangliomas. Laura Remacha et al (The American Journal of Human Genetics, 2019). DOI: https://www.cell.com/ajhg/fulltext/S0002-9297(19)30062-X

Representación de parte de la proteína producida por el gen DLST. En rojo, la mutación específica que según han demostrado los investigadores está directamente relacionada con el desarrollo de paragangliomas/feocromocitomas. Esta mutación afecta a un aminoácido localizado junto a otro (marcado en azul) que tiene gran importancia para la correcta función de la proteína. Imagen: CNIO