Caracterizan las mutaciones de la proteína FHR-1 asociadas con SHUa y otras enfermedades del complemento

U738 CIBERER que lidera Santiago Rodríguez de Córdoba
CIBERER | miércoles, 10 de marzo de 2021

Un nuevo trabajo de la U738 CIBERER que lidera Santiago Rodríguez de Córdoba en el Centro de Investigaciones Biológicas Margarita Salas (CSIC) aporta datos novedosos sobre el papel de la importante proteína del complemento FHR-1 en salud y en enfermedades. FHR-1, que se conoce solo parcialmente, se asocia con el síndrome urémico hemolítico atípico (SHUa) y otras enfermedades importantes como la degeneración macular relacionada con la edad, la nefropatía por IgA o la glomerulopatía C3.

Con anterioridad a este trabajo, se postulaba que FHR-1 era un competidor del factor H (FH), el principal regulador del complemento, aunque no estaba claro cómo se evitaba que esta actividad no resultara dañina para los tejidos del huésped. Los autores de este nuevo estudio, publicado en la revista Blood, han caracterizado una serie de mutantes FHR-1 (incluidos dos asociados con SHUa) combinando aproximaciones bioquímicas e inmunológicas, con experimentos de resonancia magnética nuclear y modelización computacional. En su trabajo, demuestran que el papel postulado de FHR-1 como competidor de FH solo es cierto para los mutantes de FHR-1 asociados con SHUa y que esto se debe a que estos mutantes han adquirido la capacidad de unirse a ácidos siálicos, lo que aumenta la avidez de FHR-1 por los fragmentos activados de C3 depositados en las superficies de la célula huésped y posibilita una competencia con FH por la unión a C3b.

Si bien la competencia con FH por la unión a C3b se limita a los mutantes de FHR-1 asociados a SHUa, los autores también muestran que todos los FHR-1 unidos a la superficie, incluido el FHR-1 de tipo salvaje, promueven la activación del complemento y que esta promoción está delimitada por el balance de las actividades de FHR-1 y FH. Además, proporcionan evidencia convincente de que el mecanismo por el cual el FHR-1 unido a la superficie promueve la activación del complemento es la atracción del C3 nativo a la superficie celular.

En conjunto, los datos que ahora se publican apoyan que el papel fisiológico de FHR-1 es mantener la activación del complemento, y un depósito continuo de C3, en las superficies donde se activa el complemento para facilitar la opsonofagocitosis mediada por receptores del complemento. Sus datos también apoyan que una actividad de FHR-1 anormalmente elevada respecto a la de FH puede perpetuar una desregulación patológica del complemento en las superficies donde se activa el complemento, lo que explicaría la asociación de variaciones cuantitativas de FHR-1 con enfermedades.

Este trabajo es el resultado de una colaboración entre la U738 CIBERER que lidera Santiago Rodríguez de Córdoba en el CIB Margarita Salas y otros dos grupos de este último centro, coordinados por Javier Cañada (miembro también del CIBERES) y Sonsoles Martín-Santamaría, el Servicio de Nefrología del Hospital Universitario de A Coruña, el Departamento de Inmunología de la Universidad Complutense de Madrid y el Instituto de Investigación del Hospital 12 de Octubre (imas12).

 

Explicación gráfica de la investigación.

Artículo de referencia:

Martín-Merinero H., Subías M., Pereda A., Gómez-Rubio E., Juana-López L., Fernández Rivera C., Goicoechea de Jorge E., Martín-Santamaría S., Cañada FJ. and Rodríguez de Córdoba S. “The molecular bases for the association of FHR-1 with atypical hemolytic uremic syndrome and other diseases”. Blood. doi: 10.1182/blood.2020010069 (2021)