La estructura de la enzima clave del ciclo de la urea CPS1 explica cómo sus mutaciones producen una de las enfermedades de este ciclo

CIBERER | jueves, 21 de enero de 2016

La U739 CIBERER en el IBV/CSIC de Valencia, liderada por el Dr. Vicente Rubio, ha descrito en Scientific Reports, la revista online del grupo Nature, la estructura de la enzima carbamil-fosfato sintasa (CPS1), explicando el papel de esta enzima como interruptor metabólico del ciclo de la urea. Las estructuras de esta proteína descritas en el estudio permiten explicar los efectos de las mutaciones encontradas en pacientes con deficiencia de CPS1, una enfermedad rara del ciclo de la urea caracterizada por hiperamonemia, que, si no se trata, puede producir discapacidad intelectual e incluso la muerte.

La CPS1 lleva a cabo el primer paso de la conversión del amoniaco a urea, un proceso crucial sin el que nuestro cerebro se envenenaría por el amonio. La CPS1 controla la velocidad de este importante proceso al requerir, para ser activa, la presencia del N-acetil-L-glutamato (NAG), que es esencial para que la CPS1 pueda ejercer su función. Por eso la CPS1 es para el ciclo de la urea como un mando de control similar al de volumen de una radio, que puede hacer que el ciclo vaya más deprisa o más despacio según cuánto NAG haya. Los autores de este trabajo, al determinar las estructuras de la CPS1 sin y con NAG, han aclarado cómo tiene lugar este proceso de modulación, demostrando cambios propagados a gran distancia dentro de la enorme molécula de esta proteína, movimientos en sus dos centros activos y formación de túneles internos para que los compuestos intermedios de la complicada reacción que realiza esta enzima puedan migrar de uno al otro centro activo protegidos del agua para que pueda completarse la reacción. Al describir en detalle atómico las características del sitio en el que se une el NAG, este trabajo abre también el camino para el diseño de análogos de NAG que puedan ser más eficaces que el carbamilglutamato, fármaco con el que se trata actualmente el déficit de la NAG sintasa, la enzima que fabrica el NAG necesario para activar la CPS1, y sin la que esta última enzima es inactiva y se produce igualmente hiperamoniemia.

Artículo de referencia:

de Cima S, Polo LM, Díez-Fernández C, Martínez AI, Cervera J, Fita I, Rubio V. Structure of human carbamoyl phosphate synthetase: deciphering the on/off switch of human ureagenesis. Sci Rep. 2015 Nov 23;5:16950.

Deficiencia de carbamoil-fosfato sintasa (CPS1) en Orphanet