Identifican dos genes relacionados con el retraso en el crecimiento prenatal y la microcefalia

CIBER | lunes, 30 de julio de 2018

Un estudio internacional ha identificado dos genes (TOP3A y RMI1) relacionados con el retraso en el crecimiento prenatal y la microcefalia, con un fenotipo similar al del síndrome de Bloom. En el estudio, coordinado por Andrew Jackson (University of Edinburgh), han participado investigadores de la U753 CIBERER en el INGEMM del Hospital La Paz dirigidos por Karen Heath y de la U745 liderada por Jordi Surrallés en la Universitat Autònoma de Barcelona y el IIB Sant Pau de Barcelona. También han colaborado endocrinólogos pediátricos del Hospital 12 de Octubre de Madrid.

Este trabajo, publicado en la revista American Journal of Human Genetics, representa un buen ejemplo de dos grupos del CIBERER que trabajan juntos con sus áreas de conocimiento y posteriormente colaboran con otros investigadores internacionales. 

Los autores de esta investigación aplicaron técnicas de secuenciación masiva de exomas para el análisis molecular de pacientes con un retraso severo del crecimiento (desde la etapa prenatal) y microcefalia. Mediante estas técnicas y compartiendo datos clínicos y genéticos a través de la plataforma GeneMatcher, los autores identificaron 10 familias con mutaciones bialélicas en el gen TOP3A. El gen TOP3A codifica la topoisomerasa III alfa (TopIIIα), que se une al gen BLM, cuyas mutaciones causan el síndrome de Bloom, como parte del complejo de la proteína BTRR y promueve la disolución de las uniones dobles de Holliday que ocurren durante la recombinación homóloga. Las mutaciones identificadas en TOP3A reducen sustancialmente los niveles celulares de la proteína TopIIIα y en consecuencia, las células de los sujetos muestran tasas elevadas de SCE (sister chromatid exchange). La recombinación de ADN no resuelta y/o los estados intermedios de replicación persisten en la mitosis lo que conduce a defectos de segregación cromosómica e inestabilidad del genoma, que probablemente explican la restricción de crecimiento observada en estos pacientes y en el síndrome de Bloom.  

Igualmente, los pacientes con mutaciones bialélicas de TOP3A presentan características clínicas de disfunción mitocondrial, una observación consistente con la función adicional de TopIIIα en la decatenación del ADN mitocondrial, reportada recientemente. En resumen, los hallazgos establecen las mutaciones en TOP3A como una causa adicional de talla baja de inicio prenatal asociada a un aumento de SCE e implican a la afectación de la actividad de desconcatenación del complejo BTRR en su patogénesis.

Los autores también han identificado en dos individuos con talla baja y microcefalia una variante truncada homocigota en el gen RMI1, que codifica otro componente del complejo BTRR.

Artículo de referencia:

“Mutations in TOP3A cause a Bloom’s syndrome-like disorder”. Martin CA, Sarlós K, Logan C, Singh Thakur R, Parry D, Bizard AH, Leitch A, Cleal L, Shaukat Ali N, Al-Owain MA, Allen W, Altmüller J, Aza-Carmona M, Barakat BAY, Barraza-García J, Begtrup A, Bogliolo M, Cho MT, Cruz-Rojo J, Mundi Dhahrabi HA, Elcioglu NH, GOSgene, Gorman GS, Jobling R, Kesterton I, Kishita Y, Kohda M, Quesne Stabej PL, Jassim Malallah A, Nürnberg P, Ohtake A, Okazaki Y, Pujol R, Ramirez MJ, Revah-Politi A, Shimura M, Stevens P, Taylor RW, Turner L, Williams H, Wilson C, Yigit G, Zahavich L, Alkuraya FS, Surralles J, Iglesias A, Murayama K, Wollnik B, Dattani M, Heath KE, Hickson ID, Jackson AJ. American Journal of Human Genetics

doi: https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2018.07.001