El descubrimiento de nuevas mutaciones funcionales en el gen JAK2 abre nuevas vías en el tratamiento de los linfomas linfoblásticos T

CIBERER | martes, 10 de noviembre de 2015

En un trabajo coordinado por el doctor José Fernández Piqueras, jefe de grupo de la U749 CIBERER e investigador del Instituto de Investigación Sanitaria de la Fundación Jiménez Díaz (IIS-FJD), se demuestra que la activación del oncogén JAK2 es capaz de contribuir al desarrollo de los linfomas linfoblásticos T mediante dos mecanismos diferentes, uno de naturaleza genética y otro epigenética. Los resultados sugieren la oportunidad del uso de pan-inhibidores de JAK en combinación con fármacos epigenéticos como terapias coadyuvantes en una fracción significativa de este tipo de linfomas.

El artículo ha sido publicado en la prestigiosa revista Leukemia, y ha contado con la colaboración de diferentes grupos del IIS-FJD, el Centro Nacional de Biotecnología, el Hospital Universitario Central de Asturias, el Hospital Universitario Marqués de Valdecilla de Santander, y la Unidad de Epidemiología Ambiental y Cáncer del Instituto de Salud Carlos III.

Los linfomas linfoblásticos de células T precursoras (T-LBLs) constituyen un subgrupo altamente heterogéneo de enfermedades raras pertenecientes a las neoplasias linfoblásticas de células T, que afectan principalmente a niños, pero también a adultos. Aparecen como una masa en el timo o mediastino anterior pero pueden afectar a diferentes nódulos linfáticos, y tienen menos de un 25% de infiltración blástica en médula ósea.

El artículo aborda el análisis en profundidad del proto-oncogen JAK2 utilizando técnicas de secuenciación de última generación (Next Generation Sequencing) que permiten secuenciar simultáneamente miles de moléculas de DNA o RNA al mismo tiempo en una sola plataforma, y se completa con el análisis epigenético de los reguladores negativos del mencionado gen. Aunque la vía de señalización JAK-STAT (de la que forma parte JAK2) tiene un papel sustancial en el control de la proliferación y supervivencia de los precursores linfoides, no se tenía una constancia clara de la implicación de las alteraciones de esta vía en el desarrollo de los T-LBLs. En este trabajo, se ha identificado una nueva translocación y nuevas mutaciones que son capaces de activar esta vía, o de inducir la expresión de otro potente oncogén (LMO2) mediante un mecanismo epigenético dependiente de la metilación del promotor del gen SOCS3, un regulador negativo de JAK2.

Los resultados obtenidos aconsejan el uso de estas nuevas tecnologías de secuenciación para identificar variantes genéticas raras dentro de cada tumor (heterogeneidad intratumoral), algunas de las cuales aparecen solo en el transcriptoma y no en el ADN genómico (fenómenos de editado del RNA mensajero), y sugieren el uso combinado de pan-inhibidores de JAK y fármacos epigenéticos como agentes coadyuvantes en el tratamiento de muchos de estos linfomas.

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