Una mutación asociada con la disqueratosis congénita aumenta la probabilidad de padecer leucemia

Investigadores participantes en el estudio. / Foto: IMIB
CIBER | jueves, 2 de septiembre de 2021

Un equipo de la U768 CIBERER que lidera Víctor Mulero en la Universidad de Murcia y el Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria (IMIB) ha descubierto que los afectados por disqueratosis congénita con una determinada mutación genética tienen mayor probabilidad de padecer leucemia mieloide aguda. El estudio ha sido publicado en la revista PNAS.

La disqueratosis congénita es una enfermedad rara que afecta a una de cada 100.000 personas. Cuando aparece esta patología, los pacientes sufren envejecimiento prematuro y otras manifestaciones clínicas. La principal causa de muerte es la incapacidad de producir células sanguíneas y, hasta ahora, el único tratamiento conocido es el trasplante hematopoyético.

Los autores del estudio, cuya investigadora principal es María Luisa Cayuela (U768 CIBERER), han utilizado el modelo de pez cebra y células madre pluripotentes inducidas de los pacientes con el fin de esclarecer los mecanismos por los cuales una mutación provoca que las personas que padecen esta enfermedad rara tengan un mayor riesgo de padecer leucemia.

Este conocimiento ya se emplea para la búsqueda de tratamientos específicos, así como en la identificación de los pacientes con disqueratosis con mayor riesgo de desarrollar un cáncer antes de que aparezcan los síntomas.

¿Por qué se produce?

La disqueratosis congénita se produce por mutaciones que afectan a la telomerasa, que es un complejo formado por muchas proteínas y un ácido ribonucleico (ARN) y la encargada de mantener los telómeros −unas estructuras situadas al final de los cromosomas−, que se desgastan y acortan a lo largo de nuestra vida.

Este deterioro de los telómeros causa el envejecimiento. Si los telómeros constituyen nuestro reloj biológico, la telomerasa sería la ‘pila’ que hace que todo funcione y no haya un excesivo desgaste. Por tanto, cuando los pacientes no tienen telomerasa, sus telómeros van acortándose más rápidamente y sufren envejecimiento prematuro.

“Los pacientes con mutaciones en uno de los componentes de la telomerasa, un ARN llamado TERC, tienen mayor incidencia en el desarrollo de leucemias”, explica la Dra. Cayuela. 

Según el estudio, este ARN, además de ayudar a producir los telómeros, es capaz de regular la correcta diferenciación de las células de la médula ósea, fabricando las células que forman parte de nuestra sangre y que constituyen nuestra primera línea de defensa.  

Cuando los pacientes portan la mutación en TERC, no son capaces de producir estas células y, por tanto, tienen más infecciones y acumulan células sin diferenciar en la médula. Esto deriva en un síndrome mielodisplásico: un grupo de tumores malignos que desarrollan un cáncer más agresivo conocido como cáncer en la médula ósea o leucemia mieloide aguda.

Desarrollo de tratamientos

Conocer los mecanismos y disponer de modelos tanto in vivo (el pez de cebra) como in vitro (células de los propios pacientes) puede ayudar a desarrollar nuevas terapias.

El estudio exhaustivo del ARN de la telomerasa ha permitido distinguir qué regiones pueden estar implicadas en la formación de las células que constituyen la primera línea de defensa, los neutrófilos, y, por tanto, qué mutaciones serían las que provocarían un aumento de la predisposición al cáncer, además de la sintomatología de la enfermedad rara.

“Toda la investigación desarrollada estaría enfocada a desarrollar la medicina de precisión o personalizada, haciendo un mejor cribado según la mutación, evitando tratamientos innecesarios y seleccionando la mejor terapia disponible para cada paciente”, resalta Jesús García Castillo, primer autor del estudio y miembro del equipo de Telomerasa, Cáncer y Envejecimiento del IMIB.

En el artículo, han participado también investigadores del CIBER de Cáncer (CIBERONC), la Universidad de Barcelona, el Instituto de Investigación contra la Leucemia Josep Carreras y la Universidad de Harvard.

Artículo de referencia:

“Telomerase RNA recruits RNA polymerase II to target gene promoters to enhance myelopoiesis”. Jesús García-Castillo, Francisca Alcaraz-Pérez, Elena Martínez-Balsalobre, Diana García-Moreno, Marlies P. Rossmann, Miriam Fernández-Lajarín, Manuel Bernabé-García, Ana B. Pérez-Oliva, Virginia C. Rodríguez Cortez, Clara Bueno, Isaac Adatto, Suneet Agarwal, Pablo Menéndez, Leonard I.Zon, Victoriano Mulero, María L. Cayuela. Proceedings of the National Academy of Sciences. Aug 2021, 118 (32) e2015528118; DOI:10.1073/pnas.2015528118