Un estudio abre nuevas posibilidades terapéuticas en pacientes con ataxia de Friedreich

De izquierda a derecha, Federico Pallardó, Pilar González-Cabo, Tamara Lapeña-Luzón, Laura R. Rodríguez y Juan Antonio Navarro.
CIBER | viernes, 26 de febrero de 2021

Un estudio sobre la ataxia de Friedreich en el que han participado investigadores de la U733 CIBERER en la Universitat de València y el INCLIVA abre nuevas propuestas de potenciales terapias para mejorar las condiciones de quienes padecen esta enfermedad rara. La investigación, publicada en Redox Biology, muestra por primera vez que facilitar el transporte de calcio a las mitocondrias permite revertir los defectos por la pérdida de frataxina, que ocasiona la enfermedad.

La ataxia de Friedreich es una enfermedad hereditaria que causa daños progresivos en el sistema nervioso, provocando una descoordinación creciente en el movimiento. Los primeros síntomas suelen aparecer durante la preadolescencia y se van agravando con la edad. Normalmente, antes de los 20 años las personas que padecen la enfermedad quedan confinadas a una silla de ruedas.

Los principales responsables del estudio son Pilar González-Cabo, que ha coordinado el trabajo con los modelos celulares, y Juan Antonio Navarro, que ha llevado a cabo las tareas con los modelos de mosca Drosophila melanogaster. La Dra. González-Cabo es investigadora de la U733 CIBERER y miembro del Grupo de Investigación de Fisiopatología Celular y Orgánica del Estrés Oxidativo de INCLIVA coordinados por Federico Pallardó. El Dr. Navarro se ha incorporado recientemente a este grupo tras una etapa postdoctoral en la Universidad de Regensburg en Alemania gracias al Plan GenT de la Conselleria de Sanidad Universal y Salud Pública de la Generalitat Valenciana. La primera autora del trabajo es la estudiante de doctorado Laura R. Rodríguez. Además, en el trabajo han participado el doctor Pablo Calap Quintana y la estudiante de doctorado Tamara Lapeña-Luzón, los tres del grupo que lidera el Dr. Pallardó.

La investigación -cuyo objetivo era conocer más sobre los mecanismos patológicos que subyacen a la ataxia de Friedreich- muestra que la pérdida de la proteína frataxina, que causa esta enfermedad, disminuye el transporte de calcio a la mitocondria. La mitocondria es la parte de la célula que se encarga de la producción de energía que la célula necesita para realizar sus funciones y el calcio es clave para que la mitocondria funcione de manera adecuada. Aunque este defecto ya había sido sugerido previamente en algunos estudios, nada se sabía del proceso subyacente. Es importante resaltar que la investigación da un paso más y aporta nueva información sobre el mecanismo detrás de esos cambios y es pionera en estudiar el fenómeno del calcio asociado a esta enfermedad en un modelo in vivo como es la mosca del vinagre Drosophila melanogaster.

En concreto, el estudio describe una posible nueva función para la frataxina en la que la proteína estaría jugando un papel clave en la estabilidad de unas estructuras que comunican la mitocondria y el retículo endoplásmico (un elemento celular que desempeña muchas funciones como, por ejemplo, el almacenamiento de calcio). En consecuencia, la falta de frataxina inestabiliza la red de conexiones entre ambos orgánulos, lo que disminuye el transporte de calcio a la mitocondria y disminuye la producción de energía.

Los resultados indican que compuestos antioxidantes que permiten una estabilización parcial de esas uniones tienen un efecto positivo en la capacidad de importar calcio de las células con frataxina reducida. En este sentido, el trabajo demuestra, por primera vez, que facilitar este transporte es suficiente para revertir defectos derivados por la falta de frataxina, como la supervivencia, la habilidad motora de las moscas, la degeneración neuronal y la capacidad de la mitocondria para generar energía.

El trabajo se ha podido realizar gracias a la financiación obtenida del Ministerio de Economía y Competitividad de España con la participación del Instituto de Salud Carlos III y fondos FEDER, el CIBERER (ACCI-2018-22), la Fundación Ramón Areces, la Generalitat Valenciana y la Conselleria de Sanitat Universal i Salut Pública de la Generalitat Valenciana.

En la imagen de la izquierda, corriente de calcio (moléculas de color amarillo) desde el retículo endoplásmico (ER) hasta las mitocondrias a través de unos canales formados, entre otras, por la proteína frataxina. A la derecha, con falta de frataxina estos canales no son estables y la mitocondria no recibe suficiente calcio para funcionar.

Artículo de referencia:

“Oxidative stress modulates rearrangement of endoplasmic reticulum-mitochondria contacts and calcium dysregulation in a Friedreich's ataxia model”. Laura R. Rodríguez, Pablo Calap-Quintan, Tamara Lapeña-Luzón, Federico V. Pallardó, Stephan Schneuwly, Juan A. Navarro, Pilar González-Cabo. Redox Biology

https://doi.org/10.1016/j.redox.2020.101762