Investigadores del gupo de investigación del CIBERER que lidera Pascual Sanz en el Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC), en colaboración con los grupos de los Dres. Mayor y Zugaza, de la Facultad de Ciencias y Tecnología de la Universidad del Pais Vasco (UPV/EHU), han identificado y caracterizado una colección de nuevos sustratos de Malina, una proteína implicada en la enfermedad de Lafora. Entre ellos, destaca P-Rex1, una proteína que actúa como un modulador de la actividad de proteínas de la familia de las GTPasas. En situaciones patológicas, P-Rex1 dejaría de estar regulada por Malina y esto originaría una mayor toma de glucosa por parte de los astrocitos enfermos, lo que presumiblemente conduciría al acumulo de poliglucosanos característico de la enfermedad.
La enfermedad de Lafora es un tipo raro de epilepsia mioclónica progresiva de desenlace fatal que aparece en la infancia tardía o en la adolescencia. La enfermedad es causada por mutaciones en los genes EPM2A o EPM2B, que codifican respectivamente las proteínas Laforina (una glucano fosfatasa) y Malina (una E3-ubiquitina ligasa). Una de las características de la enfermedad es el acúmulo de formas aberrantes de glucógeno (poliglucosanos) en el cerebro y tejidos periféricos. Este acúmulo sería el desencadenante de la fisiopatología asociada a la enfermedad.
A pesar de los esfuerzos realizados en los últimos años, todavía se conoce muy poco sobre las bases moleculares de esta enfermedad rara y, lamentablemente, todavía no se dispone de un tratamiento adecuado. Dado que Laforina y Malina forman un complejo funcional, que se encarga de modificar por ubiquitinación proteínas sustrato, el objetivo principal de este trabajo era la identificación de sustratos de este complejo mediante el análisis diferencial de las proteínas ubiquitinadas en presencia de una forma silvestre de Malina en comparación con una forma inactiva de la misma proteína, portadora de la mutación más prevalente (P69A). Este análisis permitió identificar un conjunto de proteínas, entre las cuales destacaba P-Rex1, un regulador de las GTPasas de la familia Rac. Los resultados muestran que P-Rex1 se ubiquitina por el complejo Laforina/Malina y como consecuencia de esta modificación, pierde su capacidad reguladora. En cambio, en ausencia de un complejo Laforina/Malina funcional, P-Rex1 promocionaría la entrada de glucosa en astrocitos, lo que favorecería la formación de los acúmulos de glucógeno característicos de la enfermedad.
El valor de estos resultados es doble, por una parte se identifica una colección de nuevos sustratos del complejo Laforina/Malina, lo que permitirá comprender mejor la fisiopatología de la enfermedad, y por otra parte se define que en la enfermedad existe un aumento de la entrada de glucosa a las células, lo que identifica este proceso como una nueva diana para el desarrollo de nuevas aproximaciones terapéuticas.
Artículo de referencia:
Kumarasinghe, L., Garcia-Gimeno, M.A., Ramirez, J.M., Mayor, U., Zugaza, J.L., Sanz, P. “P-Rex1 is a novel substrate of the E3 ubiquitin ligase Malin associated with Lafora disease”. Neurobiol. Dis 177: 105998 (2023).
https://doi.org/10.1016/j.nbd.2023.105998
