Evalúan la eficacia de terapia génica con nanoanticuerpos de camélidos para la enfermedad de Huntington

De izquierda a derecha, Pilar González, Rafael Vázquez y José Luis Llácer.
CIBER | martes, 6 de octubre de 2020

Un equipo multidisciplinar formado por miembros de la U755 CIBERER en el Instituto de Investigación Sanitaria La Fe (IIS LaFe), la U733 CIBERER en la Universitat de València y la U739 CIBERER en el Instituto de Biomedicina de Valencia-CSIC trabaja en un proyecto para encontrar nuevas estrategias de terapia para la enfermedad de Huntington (EH). Los investigadores emplearán anticuerpos de camélidos, la familia de mamíferos a la que pertenecen los camellos, los dromedarios y las llamas entre otros, para dirigir dominios de proteínas marcadoras hacia la huntingtina mutante, la molécula responsable de la neurodegeneración en los pacientes de la EH, para su destrucción y, por lo tanto, la desaparición de la toxicidad que provoca la degeneración neurológica.

El equipo está coordinado por Rafael Vázquez, de la U755, Pilar González, de la U733/Incliva, y José Luis Llácer, de la U739, como investigadores principales. Este proyecto se desarrolla con una ayuda de la Convocatoria de Acciones Cooperativa y Complementarias Intramurales (ACCI) del CIBERER con una dotación de 50.000€.

Prueba de concepto con terapia génica

Durante año y medio, el equipo investigador llevará a cabo una prueba de concepto muy disruptiva para validar una estrategia de terapia génica con nanoanticuerpos como terapia para la enfermedad de Huntington.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad hereditaria neurodegenerativa que se caracteriza por los movimientos involuntarios de las extremidades, alteraciones psiquiátricas y demencia. Es una enfermedad minoritaria que afecta alrededor de 1 de cada 10.000 personas en la Comunitat Valenciana y no tiene cura. El gen de la huntingtina es una proteína cuya función no está completamente resuelta, pero que es esencial para la vida. Sin embargo, cuando la huntingtina está mutada adquiere propiedades tóxicas que hacen que las neuronas del córtex y el núcleo estriado del cerebro de los pacientes de la EH no funcionen bien, y eventualmente degeneren.

El objetivo del equipo investigador es sintetizar nanoanticuerpos contra la huntingtina mutante, a los que les acoplarán dominios de proteínas que marcarán esta molécula tóxica para su destrucción y, por lo tanto, la desaparición de la toxicidad que provoca la degeneración neurológica.

Los nanoanticuerpos, o nanobodies son un tipo de anticuerpos derivados de los camélidos, mucho más pequeños que los anticuerpos habituales y con eficacia suficiente para detectar un antígeno. Por su parte, los antígenos son pequeños fragmentos de una molécula, generalmente una proteína de un agente invasor, como puede ser un virus, una bacteria o, en este caso, la huntingtina mutante. Los anticuerpos reconocen estos antígenos y disparan una respuesta inmunitaria que hace que las defensas sean capaces de destruir este agente. Aunque en este proyecto, simplemente se emplearán estos nanobodies como vector marcador y el sistema inmune de los pacientes no entrará en juego. Los nanoanticuerpos son alrededor de diez veces menores que los anticuerpos del resto de mamíferos no camélidos y son especialmente relevantes porque pueden ser empleados como fármacos y ser capaces de penetrar mejor entre las células de un tejido. Además, son muy simples y fáciles de manipular mediante ingeniería genética.

Si esta estrategia resulta exitosa, el próximo paso consistirá en buscar fuentes de financiación adicionales para realizar las pruebas in vivo en gusanos nematodos Caenorhabditis elegans y en ratones modelo de la EH. Esto permitirá validar esta estrategia para llevar a cabo, en un futuro, un ensayo clínico empleando esta terapia genética.