Demuestran los beneficios de fármacos que modulan la transmisión glutamatérgica en modelos preclínicos de la enfermedad de Lafora

U742 CIBERER que lidera Pascual Sanz.
viernes, 15 de julio de 2022

Investigadores de la U742 CIBERER que lidera Pascual Sanz en el Instituto de Biomedicina de Valencia (CSIC) han desarrollado un estudio preclínico que confirma que los moduladores de la transmisión glutamatérgica, tales como la memantina y la minociclina, constituyen un tratamiento beneficioso para la enfermedad de Lafora. Los tests realizados en modelos murinos de esta enfermedad han mostrado una mejora en la ansiedad, hiperactividad y signos neurodegenerativos característicos de esta enfermedad.

La enfermedad de Lafora es un tipo raro de epilepsia mioclónica progresiva de desenlace fatal que aparece en la infancia tardía o en la adolescencia. La enfermedad es causada por mutaciones en los genes EPM2A o EPM2B, que codifican respectivamente las proteínas laforina (una glucano fosfatasa) y malina (una E3-ubiquitina ligasa).

Aún se desconoce mucho sobre las bases moleculares de esta enfermedad rara y, lamentablemente, todavía no se dispone de un tratamiento adecuado, lo que tiene como consecuencia que los pacientes mueran durante los 10 años siguientes al inicio de la enfermedad.

Recientemente, la U742 CIBERER identificó que la captación de glutamato de la hendidura sináptica por parte de los astrocitos está disminuida debido a desregulación de la presencia de transportadores específicos en la membrana. Esto conduce a un aumento de la transmisión glutamatérgica y a hiperexcitabilidad neuronal.

En el nuevo trabajo, publicado en la revista Molecular Neurobiology, van un paso más allá con la realización de un estudio preclínico en un modelo de ratón de esta enfermedad de reposicionamiento de dos fármacos diseñados inicialmente para disminuir la inflamación (resveratrol y minociclina) y otros dos desarrollados para disminuir la transmisión glutamatérgica (riluzole y memantina). Los autores realizaron pruebas motoras y cognitivo-conductuales in vivo y análisis cerebrales histopatológicos ex vivo como parámetros para evaluar el potencial terapéutico de estos fármacos.

Después de 2 meses de tratamiento, los autores observaron una mejoría en la ansiedad, hiperactividad y en los signos neurológicos que acompañan la enfermedad en los modelos murinos. En general, la intervención con memantina y con minociclina fue la más eficaz.

Estos resultados confirman la potencial eficacia de los moduladores de la transmisión glutamatérgica como tratamientos novedosos en la enfermedad de Lafora.

Imagen: Los investigadores han utilizado un modelo murino de la enfermedad de Lafora (Epm2b-/-) para comprobar el posible efecto beneficioso de diferentes fármacos destinados a mejorar las alteraciones de la transmisión glutamatérgica y la neuroinflamación características de esta enfermedad rara. Los fármacos resaltados en azul han ofrecido un resultado más eficaz que los otros.



Referencia del artículo:

Pharmacological Modulation of Glutamatergic and Neuroinflammatory Pathways in a Lafora Disease Mouse Model.Mollá B, Heredia M, Campos Á, Sanz P. Mol Neurobiol. 2022 Jul 14. doi: 10.1007/s12035-022-02956-7. Online ahead of print.PMID: 35835895