Un equipo del área del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociaciadas (CIBERDEM) en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (IIBM), centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid, ha identificado un mecanismo por el que la olanzapina, uno de los antipsicóticos de segunda generación más utilizados en clínica, favorece la resistencia a la insulina mediante señales originadas en el hipotálamo. El estudio, publicado en Redox Biology, aporta nueva evidencia sobre los procesos implicados en los efectos metabólicos de este tipo de fármacos en psiquiatría.
La olanzapina es un antipsicótico de segunda generación (del inglés Second-generation antipsychotics, SGAs) ampliamente empleado por su eficacia en el tratamiento de la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos. Sin embargo, si se usa durante mucho tiempo, puede alterar nuestro metabolismo. Esto se traduce en un aumento de peso, dislipidemia (un desajuste en las grasas de la sangre, como el colesterol y los triglicéridos), hígado graso e hiperglucemia. Todo esto, en conjunto, multiplica el riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.
Ángela Martínez Valverde, investigadora principal del grupo de CIBERDEM en el IIBM y coordinadora del estudio, explica que esta investigación “analiza los efectos de la olanzapina sobre la sensibilidad a la insulina en ratones macho tratados con este SGA por vía intraperitoneal, centrándose en cómo las señales generadas en el hipotálamo desencadenan déficits en la respuesta a la insulina en tejidos metabólicamente relevantes como el hígado y el músculo esquelético”. La investigadora destaca que “la olanzapina administrada por vía intraperitoneal, aunque protegía frente a la ganancia de peso y la esteatosis hepática, seguía promoviendo resistencia a la insulina”.
El estudio se ha desarrollado en colaboración con equipos del CIBERDEM, el área CIBER de Obesidad y Fisiopatología dela Nutrición (CIBEROBN), el Centro Nacional de Investigaciones Cardiovasculares (CNIC), el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) y la Universidad de Massachusetts (EE.UU.).
El equipo de investigación demostró que la olanzapina administrada por vía intraperitoneal provoca resistencia sistémica a la insulina, afectando la respuesta del hígado y del músculo esquelético a esta hormona. “Esta resistencia no se debe a un efecto directo del fármaco sobre el hígado, sino a una comunicación entre órganos que depende de la acción de la olanzapina en el hipotálamo a través de la activación de la quinasa JNK1 en esta región del sistema nervioso central”, explica Vítor Ferreira, primer autor de la publicación e investigador CIBERDEM/IIBM
Patricia Rada, investigadora del CIBERDEM en el IIBM y co-coordinadora del estudio, añade: “Sorprendentemente, la activación de JNK1 en el hipotálamo desencadena la activación de JNK1 en el hígado a través del nervio vago, lo que promueve la resistencia a la insulina en este órgano y, además, reduce la producción de FGF21, lo que favorece la resistencia a la insulina en el músculo esquelético”.
El equipo identificó, mediante modelos transgénicos y estrategias genéticas in vivo, un eje de comunicación entre el cerebro y los tejidos periféricos que ayuda a explicar cómo la olanzapina altera la homeostasis de la glucosa. “Nuestros resultados revelan que la señalización hipotalámica mediada por olanzapina impulsa la resistencia a la insulina en el músculo esquelético, secundaria a la disfunción hepática, y que este diálogo entre órganos desaparece cuando se bloquean las señales centrales”, señala Martínez Valverde. Este hallazgo resulta especialmente relevante porque los pacientes tratados con antipsicóticos de segunda generación presentan entre tres y cuatro veces más riesgo de desarrollar diabetes tipo 2.
El estudio también demuestra que la deficiencia de la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B), un modelo preclínico previamente descrito por el grupo como resistente al aumento de peso y la esteatosis hepática promovidos por el tratamiento con olanzapina por vía oral, protege además frente a la resistencia a la insulina inducida por este SGA cuando se administra por vía intraperitoneal. Las investigadoras destacan que esta protección se debe, en parte, a la reducción del estrés oxidativo y la neuroinflamación en el hipotálamo. “La inhibición de PTP1B actúa directamente sobre JNK1 en el hipotálamo, evitando la cascada de señales que conduce a la resistencia a la insulina. Esto abre nuevas oportunidades terapéuticas para mitigar los efectos metabólicos secundarios de la olanzapina”, concluyen.
Referencia
Ferreira V, Folgueira C, Hitos AB, Montes San-Lorenzo Á, Estévez-Salguero Á, Porteiro B, Davis RJ, López M, Sabio G, Rada P, Valverde ÁM. A hypothalamus-liver-skeletal muscle axis controlled by JNK1 and FGF21 mediates olanzapine-induced insulin resistance in an intraperitoneal treatment in male mice. Redox Biology. 2026;95:104286. doi:10.1016/j.redox.2026.104286.
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