Profundizan en la comprensión de las bases moleculares de la leucodistrofia MLC

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CIBERER | miércoles, 15 de abril de 2020

Investigadores de la U750 CIBERER que lidera Raúl Estévez en la Universidad de Barcelona-IDIBELL han profundizado en la comprensión de la leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales (MLC), un tipo de leucodistrofia caracterizada por la presencia de vacuolas en la sustancia blanca.

En un estudio publicado en Human Molecular Genetics, los autores explican las bases moleculares de la patogénesis de todas las mutaciones identificadas en GLIALCAM, uno de los genes que causan esta enfermedad rara.

La leucodistrofia MLC está provocada principalmente por mutaciones recesivas en los genes MLC1 y GLIALCAM. Las variantes de la enfermedad provocadas por cada uno de estos genes se denominan respectivamente MLC1 y MLC2A, con dos tipos de pacientes que comparten el mismo fenotipo clínico. Además, mutaciones dominantes en GLIALCAM han sido también identificadas en un subtipo de pacientes con MLC con un fenotipo que remite con el tiempo. Esta tercera variante de la enfermedad ha sido denominada MLC2B.

GLIALCAM codifica para una proteína de adhesión que contiene 2 dominios de inmunoglobina (Ig) y que es necesaria para que la proteína MLC1 llegue a las uniones astrocito-astrocito. Muchas mutaciones identificadas en GLIALCAM impiden que la proteína GlialCAM llegue a estas uniones. Sin embargo, no se sabe por qué algunas mutaciones se comportan como recesivas o dominantes. Los autores de este trabajo han utilizado una combinación de métodos bioquímicos y computacionales para crear un modelo estructural de los heterómeros de GlialCAM que se forman en la misma célula y entre células distintas.

Usando este modelo, sugieren que las mutaciones dominantes afectan a diferentes superficies de interacción GlialCAM-GlialCAM en el primer dominio Ig, que puede ocurrir entre moléculas de GlialCAM presentes en la misma célula o en células vecinas.

Los resultados ofrecen un marco de trabajo que puede ser utilizado para comprender las bases moleculares de la patogénesis de todas las mutaciones identificadas en GLIALCAM.

En este trabajo, ha participado también Juan Fernández-Recio, del Barcelona Supercomputing Centre y el Institut de Biologia Molecular de Barcelona-CSIC.

Sobre la leucodistrofia MLC

La leucoencefalopatía megalencefálica con quistes subcorticales (MLC) es una forma de leucodistrofia que se caracteriza por una macrocefalia de aparición en la infancia, a menudo con síntomas neurológicos leves a la presentación (tales como retraso motor leve), que empeoran con el tiempo, conduciendo a trastorno de la marcha, caídas, ataxia, espasticidad, convulsiones de frecuencia e intensidad crecientes y deterioro cognitivo. Las imágenes de resonancia magnética cerebrales muestran una afectación difusa y ligera inflamación de la sustancia blanca así como quistes subcorticales en las regiones temporal anterior y frontoparietal.

(*) Explicación de la figura:

Resumen del modelo estructural propuesto para los homodímeros GlialCAM que forman interacción cis y trans a través de diferentes superficies de su dominio IgV. La dimerización de cis se logra mediante interacciones entre dos cadenas beta opuestas del dominio IgV y las interacciones trans se producen entre bucles salientes de ambos dominios IgV. Los residuos mutados en pacientes con MLC2A (recesivos) se muestran en verde, los residuos D1 mutados en pacientes con MLC2B que forma interacciones en cis se muestran en rojo y los residuos D2 mutados en pacientes con MLC2B que forman interacciones en trans en azul.

Artículo de referencia:

“Structural basis for the dominant or recessive character of GLIALCAM mutations found in leukodystrophies”. Elorza-Vidal X, Xicoy-Espaulella E, Pla-Casillanis A, Alonso-Gardón M, Gaitán-Peñas H, Engel-Pizcueta C, Fernández-Recio J, Estévez R. Hum Mol Genet. doi: 10.1093/hmg/ddaa009