Identifican nuevas funciones del gen que causa la enfermedad de Machado-Joseph

U718 CIBERER que lidera Gemma Marfany en la Universidad de Barcelona.
CIBER | miércoles, 25 de noviembre de 2020

La ataxia es una enfermedad rara de origen genético que se caracteriza por alteraciones neuromusculares debidas a la pérdida selectiva de neuronas en el cerebelo, el órgano de nuestro sistema nervioso encargado de controlar el movimiento y el equilibrio. Gemma Marfany, jefa de grupo de la U718 CIBERER, ha liderado un estudio que ha identificado nuevas funciones del gen ataxina 3 (ATXN3) —causante de la enfermedad de Machado-Joseph, el tipo de ataxia más frecuente— en el desarrollo de los fotorreceptores de la retina. Según los investigadores, estos resultados son relevantes no solo para profundizar en las causas moleculares de la ataxia y en el diseño de potenciales terapias contra ella, sino también para comprender otras enfermedades, como las degeneraciones maculares.

En el estudio, publicado en la revista Cell Reports, también han participado los expertos del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística e investigadora del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) Vasileios Toulis, Silvia Garcia Monclús, Carlos de la Peña Ramírez, Rodrigo Arenas Galnares, José F. Abril y Alejandro Garanto, así como investigadores de la Universidad de Michigan (Estados Unidos) y de la Universidad Estatal Wayne (Estados Unidos).

La enfermedad de Machado-Joseph, también llamada ataxia espinocerebelosa de tipo 3, está causada por mutaciones dominantes de ganancia de función del gen ATXN3. Dichas mutaciones inducen la formación de agregados neurotóxicos que conllevan la muerte progresiva de las neuronas cerebelares. No obstante, se sabe muy poco de cuál es la función básica del gen ATXN3. En este contexto, este equipo de investigación investiga desde hace más de veinte años las causas genéticas de las enfermedades hereditarias de la retina, un tejido neurosensorial que forma parte del sistema nervioso central y está encargado de la visión. «En trabajos previos, nuestro grupo ya había descubierto que Atxn3 se expresa de forma relevante en la retina del ratón adulto, pero también durante el desarrollo de este tejido, así que nos propusieron averiguar cuál era la función de ese gen en la retina», explica Gemma Marfany,

Alteraciones en la estructura de la retina

Con ese objetivo, los investigadores realizaron distintos experimentos en los que silenciaron ATXN3 en embriones de pez cebray, posteriormente, analizaron los efectos de inutilizar dicho gen en un ratón modificado genéticamente. Según los investigadores, los resultados muestran que la eliminación de ATXN3 causa graves alteraciones en la estructura retiniana. Así han podido identificar una nueva función de la proteína de ese gen.

«Los organismos modelo analizados, tanto peces como ratones, presentaban una elongación del cilio de los fotorreceptores, que son los orgánulos donde se reciben los fotones de luz y que convierten la energía lumínica en eléctrica», describe Gemma Marfany.

«Cualquier alteración en esos cilios —continúa la investigadora— altera la función de los fotorreceptores y puede provocar su muerte y, por tanto, causar ceguera».

Además, la falta de la proteína ATXN3 afecta al epitelio de la retina, una capa de células pigmentadas que aparecen en el exterior de la retina y que se encarga de fagocitar los extremos de los cilios para permitir su renovación diaria. Según el nuevo estudio, sin el gen ATXN3 se ralentiza dicha fagocitosis, lo que altera esa renovación necesaria para el funcionamiento de la retina.

«Todas estas alteraciones se explican si ATXN3 regula las proteínas necesarias para la formación y el crecimiento de los microtúbulos que atraviesan interiormente toda la célula y que funcionan como vías de tren por donde se transportan las proteínas requeridas para la formación del cilio y para la correcta función de la fagocitosis», añade la investigadora.

Relevancia para otras enfermedades de la vista

La importancia de estos resultados implica un paso más en la comprensión de las causas moleculares de enfermedades raras como la ataxia, pero también de otras enfermedades. «El estudio aporta nuevas claves sobre cómo se regulan y modulan funciones muy básicas en las neuronas, entre las que encontramos las de los fotorreceptores. La alteración de estas funciones contribuye a muchas otras enfermedades de la vista, como las degeneraciones maculares, un trastorno ocular que destruye lentamente la visión, y que afecta a un porcentaje alto de la población», concluye Gemma Marfany.

Artículo de referencia:

Vasileios Toulis, V.; García-Monclús, S.; De la Peña-Ramírez, C.; Arenas-Galnares, R.; Abril, J. F.; Todi, S. V.; Khan, N.; Garanto, A.; Do Carmo Costa, M., y Marfany, G.  «The deubiquitinating enzyme ataxin-3 regulates ciliogenesis and phagocytosis in the retina»Cell Reports, noviembre de 2020. Doi: https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108360