Identifican nuevas funciones de la proteína GDAP1 en mitocondria y lisosoma implicadas en el desarrollo de la neuropatía de CMT

U732 CIBERER en el Institut de Recerca Sant Joan de Déu.
CIBER | viernes, 4 de diciembre de 2020

Un estudio de la U732 CIBERER en el Institut de Recerca Sant Joan de Déu muestra una nueva función de la proteína GDAP1 y sus implicaciones en la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (CMT). El artículo, liderado por Francesc Palau y Janet Hoenicka y cuya primera firmante es Lara Cantarero, investigadora postdoctoral CIBERER, ha sido publicado en la revista Human Molecular Genetics.

CMT es un grupo de neuropatías genéticas que afectan aproximadamente a 1 de cada 2.500 personas. Los pacientes con CMT presentan afectación de los nervios periféricos implicados en la transmisión de señales de movimiento y sensitivas entre el cerebro, la médula espinal y el resto del organismo.

En un grupo importante de pacientes, esta neuropatía es causada por mutaciones en el gen GDAP1, una proteína de membrana externa mitocondrial cuya función más conocida es la fisión mitocondrial y el manejo del calcio celular. 

La U732 CIBERER muestra en este estudio nuevas funciones de GDAP1 que podrían explicar el desarrollo de la enfermedad.

"Hemos demostrado que GDAP1 participa en vías degradativas y no degradativas de la célula donde las mitocondrias y los lisosomas actúan de forma coordinada, como en la autofagia, que es un mecanismo de degradación intracelular, o la dinámica mitocondrial", comentan los autores del artículo.

Las mutaciones en el gen GDAP1 afectan de forma selectiva al funcionamiento de los nervios periféricos, especialmente las neuronas motoras. Estas neuronas son muy sensibles a las alteraciones de las mitocondrias y los lisosomas, y en el caso de CMT causada por defectos en GDAP1 este equipo investigador ya había reportado la importancia de la longitud axonal en la fisiopatología de esta neuropatía periférica.

"Nuestro estudio, además, describe la primera pareja de "tethers" en los sitios de contactos de membrana entre mitocondrias y lisosomas. Hemos visto que GDAP1, localizada en la membrana mitocondrial externa, interacciona con LAMP1, en la membrana lisosomal, y que el déficit de GDAP1 afecta este contacto y sus funciones. Por tanto, GDAP1 estaría implicada en la comunicación entre estos orgánulos y sus funciones en el metabolismo y homeostasis celular", destaca la Dra. Cantarero.

"Los contactos que se establecen entre las membranas mitocondriales y lisosomales podrían jugar un papel clave en la fisiología de las neuronas y sus axones. Estos sitios específicos y funcionales de contacto entre membranas constituyen una diana celular y molecular de gran proyección terapéutica para la axonopatía asociada con la enfermedad de Charcot-Marie-Tooth, pero también de otros trastornos neurodegenerativos donde intervienen las mitocondrias y los lisosomas, como la enfermedad de Parkinson o la esclerosis lateral amiotrófica", indica el Dr. Palau.

 

Artículo de referencia:

Lara Cantarero, Elena Juárez-Escoto, Azahara Civera-Tregón, María Rodríguez-Sanz, Mónica Roldán, Raúl Benítez, Janet Hoenicka, Francesc Palau. Mitochondria-Lysosome Membrane Contacts are Defective in GDAP1-Related Charcot-Marie-Tooth Disease”. Human Molecular Genetics 06 November 2020, ddaa243, https://doi.org/10.1093/hmg/ddaa243