Diseñan una plataforma que evalúa farmacochaperonas en modelos celulares de acidemia metilmalónica tipo ‘cblB’

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CIBER | martes, 2 de agosto de 2022

La U746 CIBERER que lidera Belén Pérez en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (UAM-CSIC) ha presentado una plataforma para la evaluación de posibles terapias con farmacochaperonas para la acidemia metilmalónica tipo cblB (MMAB). Esta plataforma está basada en la generación de células hepáticas a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSCs) de pacientes.

En este trabajo, que se acaba de publicar en la revista Biochimica et Biophysica Acta-Molecular Basis of Disease, se ha conseguido diferenciar dos líneas de iPSC control y dos líneas de pacientes con MMAB a células hepáticas (hepatocyte-like cells o HLCs). Las HLCs presentaron características propias de hepatocitos (morfología y expresión de marcadores hepáticos). Además, las HLCs derivadas de pacientes mostraron signos propios de la patología.

Solo un 50% de los pacientes de MMAB responden al principal tratamiento disponible, la administración de vitamina B12. Se está estudiando el uso de chaperonas farmacológicas en combinación con hidroxicobalamina (un análogo de la vitamina B12) para tratar esta patología. La administración del tratamiento combinado ha tenido un efecto positivo tanto a nivel de proteína y actividad de la proteína deficiente en las HLCs de pacientes con esta enfermedad. También se ha conseguido reducir los niveles de ácido metilmalónico (metabolito tóxico que se acumula por la alteración metabólica causada por la enfermedad) y, en definitiva, se ha logrado un rescate metabólico en las dos líneas de HLCs de MMAB generadas.

Este estudio es de gran interés por su extensibilidad a otros defectos congénitos del metabolismo. El modelo celular generado en este trabajo se presenta como una herramienta de gran versatilidad y utilidad a la hora de desarrollar nuevas estrategias terapéuticas e investigar en el reposicionamiento de fármacos ya disponibles en el mercado.

Además, este trabajo se enmarca en los dos objetivos principales de la U746 CIBERER: la mejora del diagnóstico de enfermedades metabólicas hereditarias y el desarrollo de estrategias terapéuticas específicas dirigidas al mecanismo de acción de las variantes patogénicas identificadas, lo que se conoce como medicina personalizada.

Artículo de referencia:

Á. Briso-Montiano, A. Vilas, E. Richard, P. Ruiz-Sala, E. Morato, L.R. Desviat, M. Ugarte, P. Rodríguez-Pombo, B. Pérez. Hepatocyte-like cells differentiated from methylmalonic aciduria cblB type induced pluripotent stem cells: A platform for the evaluation of pharmacochaperoning. Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease, Volume 1868, Issue 9, 2022, 166433, ISSN 0925-4439. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2022.166433

[*] Explicación de la figura: Morfología celular de los hepatocitos después de la diferenciación de iPSC derivadas de fibroblastos de piel de pacientes con aciduria metilmalónica MMAB e iPSC de individuos sanos. Imágenes representativas de microscopía de campo claro del día 22 de diferenciación. Imágenes tomadas con objetivo 20x.