Descubren una nueva enfermedad genética del sistema nervioso y cardíaco

Àngels Garcia-Cazorla y Aurora Pujol.
CIBER | lunes, 5 de octubre de 2020

Investigadores del CIBERER en el IDIBELL y el Hospital Sant Joan de Déu han descubierto una nueva enfermedad genética rara grave del metabolismo, caracterizada por problemas en el desarrollo cerebral y cardíaco, que afecta a los niños. El estudio se ha publicado en Acta Neurophatologica, revista líder en neurología, y ha sido financiado con fondos del Instituto de Salud Carlos III, el CIBERER y el proyecto de enfermedades neurológicas sin diagnóstico de Catalunya, URD-Cat.

Esta nueva enfermedad ha sido identificada por un equipo internacional liderado por la Aurora Pujol, genetista y profesora ICREA (Institución Catalana de Investigación y Estudios Avanzados) y jefa de Grupo de la U759 CIBERER en el IDIBELL (Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge), y por Àngels Garcia-Cazorla y Rafael Artuch, de la U703 CIBERER en el Hospital Sant Joan de Déu (unidad del neurometabolismo) y del Institut de Recerca Sant Joan de Déu.

El gen que causa la enfermedad, SHMT2, ha sido identificado mediante el análisis del genoma de 5 pacientes españoles (Sant Joan de Déu), franceses (Hospital de Nantes) y norteamericanos (Mayo Clinic). La localización de estos pacientes ha sido posible gracias a la plataforma GeneMatcher, que pone en contacto a médicos clínicos e investigadores de todo el mundo interesados en el estudio de los mismos genes.

Estudio clínico y experimental

Los niños con deficiencia de SHMT2 sufren problemas de desarrollo cognitivo, trastornos motores y cardiopatía progresiva que puede incluso necesitar trasplante.

Para el análisis del genoma, la U759 CIBERER en el IDIBELL ha desarrollado herramientas informáticas, algoritmos sofisticados dirigidos a identificar los cambios en el ADN en los genes con más probabilidad de causar una enfermedad. “El estudio del genoma es altamente complejo y necesita herramientas informáticas potentes. Este algoritmo de propia creación -explica Pujol- está entrenado para navegar entre los miles de variaciones en el genoma que tenemos cada persona y discernir aquellas que mejor responden a la clínica concreta que presenta el paciente. En los últimos años, el algoritmo ha sido clave para diagnosticar cientos de pacientes de enfermedades raras del cerebro, descubrir 10 nuevas enfermedades, y últimamente, incluso encontrar la implicación de genes que explican que pacientes jóvenes de Covid-19 terminen intubados en la UCI”.

En colaboración con el grupo dirigido por Udai Pandey en la Universidad de Pittsburg, los investigadores han podido corroborar la función clave de SHMT2 en la transmisión de señales entre las neuronas en un modelo de mosca, la Drosophila melanogaster.

Un trastorno genético con consecuencias metabólicas

El gen SHMT2 dirige la producción de una enzima que controla el metabolismo del ácido fólico y de los aminoácidos, elementos esenciales para formar las proteínas, con una función clave en el desarrollo del cerebro. En las células de los pacientes obtenidas mediante biopsia de piel, los investigadores han podido determinar la función alterada midiendo los metabolitos de la vía en el laboratorio de bioquímica del Hospital Sant Joan de Déu (HSJD) dirigido por Rafael Artuch (U703 CIBERER).

Por otra parte, el equipo de investigadores también ha encontrado alteraciones en las mitocondrias, los orgánulos responsables de la producción de energía y esenciales para la mayoría de las funciones bioquímicas imprescindibles para la vida.

“Gracias a la medicina genómica –destaca Aurora Pujol–, podemos actualmente diagnosticar a pacientes que llevaban muchos años sin respuesta, y comprender mejor los mecanismos que gobiernan reacciones bioquímicas esenciales y el desarrollo de órganos y tejidos”.

Àngels Garcia-Cazorla, neuropediatra que sigue a los tres pacientes diagnosticados en el HSJD y corresponsable de la investigación, añade que “como se trata de vías bioquímicas conocidas, estamos trabajando en tratamientos experimentales de suplementación de los metabolitos deficientes con el objetivo de mejorar la calidad de vida de los pacientes”.

Artículo de referencia:

García-Cazorla, À., Verdura, E., Juliá-Palacios, N. et al. Impairment of the mitochondrial one-carbon metabolism enzyme SHMT2 causes a novel brain and heart developmental syndrome. Acta Neuropathol (2020). https://doi.org/10.1007/s00401-020-02223-w