Descubren la implicación de un transportador de aminoácidos en la sordera asociada a la edad

De izquierda a derecha, Silvia Murillo-Cuesta, Isabel Varela-Nieto, Susanna Bodoy, Manuel Palacín, Virginia Nunes, Ezaitz Errasti-Murugarren y Meritxell Espino, autores de este trabajo.
CIBERER | miércoles, 14 de febrero de 2018

Un trabajo realizado por investigadores del CIBERER ha demostrado que el transportador de aminoácidos SLC7A8/SLC3A2 tiene un papel relevante en la sordera asociada a la edad. Este hallazgo abre la puerta a la identificación de la implicación de los transportadores de aminoácidos en un porcentaje significativo de las sorderas genéticas no identificadas.

El trabajo ha sido coordinado por la U730 y la U731 CIBERER, lideradas respectivamente por Virginia Nunes (IDIBELL, UB) y Manuel Palacín (IRBB, UB), con la colaboración de la U761 (Isabel Varela-Nieto, CSIC/UAM) y la U716 (Mara Dierssen, CRG), así como con dos grupos internacionales, el de Meritxell Espino (Sidra Medicine, Qatar) y Paolo Gasparini (Universidad de Trieste, Italia).

En el trabajo, publican en eLife, se aborda el fenotipado del modelo de ratón knockout generado por las unidades U730 y U731 para el gen Slc7a8. SLC7A8 es la subunidad catalítica de un transportador heteromérico de aminoácidos neutros conocido como LAT2 (L-Type Amino Acid Transporter-2) que se expresa en el túbulo proximal renal, intestino delgado, barrera hemotoencefálica y placenta en ratón.

Las pruebas conductuales realizadas por la U716 permitieron detectar una posible hipoacusia, que fue confirmada tras un profundo fenotipado auditivo realizado por la U761. Los resultados confirman que SLC7A8 se expresa en el oído interno del ratón y que su ausencia produce sordera asociada con la edad, debida al daño producido en estructuras cocleares tales como órgano de Corti, ganglio espiral y estría vascular.

En paralelo, los grupos liderados por los Dres. Espino y Gasparini identificaron diversas mutaciones en el gen SLC7A8 en un grupo de pacientes con sordera asociada a la edad provenientes de dos pueblos aislados de Italia. El análisis funcional in vitro realizado por la U731 reveló una disminución significativa en la actividad de transporte en las variantes p.Val302Ile, p.Arg418His, p.Thr402Met y Val460Glu, apoyando la implicación de SLC7A8 en la sordera asociada a la edad.

En este trabajo se ha seguido un camino inverso al habitual, ya que a partir de detectar un fenotipo en el modelo murino se ha procedido a analizar pacientes con dicho fenotipo y secuenciar el gen ortólogo humano, lo que ha llevado a identificar mutaciones con pérdida de función, permitiendo evidenciar la implicación de un transportador de aminoácidos neutros en la sordera asociada con la edad.

Estos resultados abren la puerta a que otros tantos mutantes de transportadores de aminoácidos puedan contribuir a explicar un porcentaje significativo de las sorderas aún no explicadas. Gracias a estos resultados actualmente pueden identificarse individuos susceptibles de desarrollar sordera asociada a la edad por mutaciones en SLC7A8. Es necesario aumentar el screening de este gen en otros individuos con la enfermedad con el fin de identificar la prevalencia de estas mutaciones en una población mucho más amplia.

La sordera asociada a la edad afecta alrededor de uno de cada tres individuos con edades comprendidas entre los 65 y 74 años. Clínicamente se define como un defecto de audición bilateral neurosensorial progresivo que afecta a los sonidos de alta frecuencia, principalmente causada por cambios patológicos como: pérdida de células ciliadas en el órgano de Corti, atrofia de la estría vascular y degeneración de neuronas del ganglio espiral y de la vía auditiva central. Se trata de una enfermedad de etiología multifactorial en la que están implicados múltiples genes y factores ambientales.

Artículo de referencia:

Mutations in L-type amino acid transporter-2 support SLC7A8 as a novel gene involved in Age-Related Hearing Loss. Meritxell Espino Gaurch, Mariona Font-Llitjós, Silvia Murillo-Cuesta, Ekaitz Errasti- Murugarren, Adelaida M Celaya, Giorgia Girotto, Dragana Vuckovic, Massimo Mezzavilla, Clara Vilches, Susanna Bodoy, Ignasi Sahún, Laura González, Esther Prat, Antonio Zorzano, Mara Dierssen, Isabel Varela-Nieto, Paolo Gasparini, Manuel Palacín, Virginia Nunes. eLife. DOI: 10.7554/eLife.31511.001