Describen mecanismos moleculares que abren el camino a nuevos fármacos para el cáncer de próstata y el síndrome de ovario poliquístico

De izquierda a derecha, Mónica Fernández-Cancio, Laura Audí y Núria Camats, autoras del estudio.
CIBERER | miércoles, 20 de junio de 2018

Una colaboración internacional en la que han participado Laura Audí, Mónica Fernández-Cancio y Núria Camats, investigadoras de la U712 CIBERER del Vall d'Hebron Institut de Recerca (VHIR), ha permitido describir una mutación localizada en el centro activo del citocromo CYP17A1 con implicaciones en la síntesis de esteroides sexuales en humanos.

La importancia del estudio, publicado en la revista de acceso abierto Pharmaceuticals, consiste tanto en su interés genético como en su potencial para el diseño de tratamientos específicos de diversas patologías, como el cáncer de próstata en hombres y el síndrome del ovario poliquístico en mujeres.

El citocromo CYP17A1 es responsable de dos actividades enzimáticas en el metabolismo de los esteroides. La primera, la actividad 17α-hidroxilasa, es esencial para la producción de 17OH-pregnenolona y 17OH-progesterona, que son precursoras del cortisol, y la segunda, la actividad 17,20-liasa, es necesaria para la generación de la dehidroepiandrosterona (DHEA), precursora de los esteroides sexuales, cruciales para el crecimiento y el desarrollo humano.

Localización de la nueva mutación V366M en el sitio activo de CYP17A1.

El estudio genético de una paciente nacida con desarrollo sexual diferente (DSD) ha permido describir dos mutaciones relacionadas con la función defectuosa del citocromo CYP17A1. Una de estas mutaciones, p.Val366Met, heredada de la madre, implica el cambio de un aminoácido en el centro activo de la proteína. En colaboración con el Hospital Infantil de Berna, se ha demostrado que este cambio impide llevar a cabo la actividad 17,20-liasa para la producción de los esteroides sexuales.

Esta investigación es un ejemplo perfecto de lo que se puede conseguir con la estrecha colaboración de un equipo multidisciplinar que focaliza sus esfuerzos en un proyecto conjunto. En el estudio, también han participado Amit V. Pandey y Christa E.Flück, del Departamento de Endocrinología Pediátrica del Hospital Infantil de Berna.

Abrir el camino a nuevos fármacos

Es la primera vez que se describe una mutación localizada en el centro activo de este citocromo en humanos y que afecta específicamente a la síntesis de esteroides sexuales. Los resultados de esta investigación pueden abrir vías para el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos que solo afecten a la actividad 17,20-liasa evitando, de esta manera, los efectos indeseados que produce la inhibición de las actividades 17α-hidroxilasa de CYP17A1 y 21-hidroxilasa de CYP21A2 como los observados con uno de los actuales fármacos quimioterapéuticos para el tratamiento del cáncer de próstata, Abiraterone®.

En el síndrome del ovario poliquístico hay una producción aumentada de andrógenos debido a un aumento de la actividad 17,20-liasa. Por lo tanto, un fármaco que inhiba específicamente esta actividad enzimática sin afectar a ninguna otra podría ser una terapia útil para estas pacientes.

El equipo responsable de este estudio confía en que sus conclusiones ayuden a desarrollar nuevos fármacos específicos para el tratamiento de estas patologías.

Artículo de referencia:

Mónica Fernández-Cancio, Núria Camats, Christa E Flück, Adam Zalewski, Bernhard Dick, Brigitte M Frey, Raquel Monné, Núria Torán, Laura Audí and Amit V Pandey: Mechanism of the Dual Activities of Human CYP17A1 and Binding to Anti-Prostate Cancer Drug Abiraterone Revealed by a Novel V366M Mutation Causing 17,20 Lyase Deficiency. Pharmaceuticals, 2018 11, no. 2: 37. doi: 10.3390/ph11020037