Demuestran la sinergia de dos transportadores en la reabsorción renal de aminoácidos neutros, un proceso que falla en aminoacidurias

Representación esquemática de una célula epitelial del túbulo proximal del riñón de un ratón doble knockout para LAT2-TAT1. (*)
CIBERER | lunes, 9 de abril de 2018

Investigadores del CIBERER han demostrado, por primera vez in vivo, la cooperación de dos transportadores basolaterales de aminoácidos neutros (LAT2 y TAT1) y su implicación en la reabsorción renal de estos aminoácidos, un proceso cuya disfunción causa diversos tipos de aminoacidurias.

El trabajo, publicado en Journal of the American Society of Nephrology (JASN), ha sido liderado por Virginia Nunes, de la U730 CIBERER en el IDIBELL/UB, y Manuel Palacín, de la U731 CIBERER en el IRBB/UB. Han participado también investigadores de la U703 CIBERER liderada por Rafael Artuch en el HSJD, del grupo del CIBER de Diabetes y Enfermedades Metabólicas Asociadas (CIBERDEM) que lidera Antonio Zorzano y del grupo de François Verrey en la Universidad de Zurich.

La reabsorción renal de aminoácidos es esencial para el mantenimiento de la homeostasis de todo el organismo. Disfunciones de este proceso conducen a enfermedades como la cistinuria o el trastorno de Hartnup. Si bien estas y otras aminoacidurias conocidas son causadas por defectos en las proteínas localizadas en la membrana apical, en humanos solo una aminoaciduria, específicamente de aminoácidos catiónicos, está asociada a la disfunción de un transportador basolateral. A fin de comprender mejor los mecanismos basolaterales de este proceso, los grupos de los Dres. Nunes, Palacín y Verrey, generaron un modelo de ratón doble knockout para los genes Slc7a8 y Slc16a10, que codifican respectivamente para la unidad catalítica del intercambiador de aminoácidos neutros LAT2/CD98hc y el uniportador de aminoácidos aromáticos TAT1.

El análisis de la función renal en el modelo de ratón mostró que la ablación de ambos transportadores resultaba en un defecto de la reabsorción tubular, conduciendo a la pérdida en orina no solo de aminoácidos aromáticos y otros neutros, sustratos específicos de ambos transportadores, sino también de aminoácidos básicos y prolina. Adicionalmente, mediante un exhaustivo análisis de la expresión génica de más de 15 transportadores y sus posibles variantes, se identificó el transportador basolateral y+LAT1/CD98hc como posible compensador para la falta de LAT2 y TAT1.

Los resultados obtenidos en la caracterización de este modelo doble knockout para LAT2 y TAT1 suponen una clara demostración de la sinergia funcional de ambos transportadores in vivo, donde el flujo basolateral de los sustratos de LAT2 depende del reciclado de aminoácidos aromáticos a través de TAT1. Asimismo, es la primera vez que se demuestra la participación de LAT2 en el proceso de reabsorción renal de aminoácidos. Junto con la evidencia de la existencia de mecanismos de compensación por parte de otro(s) transportador(es), estos hallazgos explicarían por qué no se ha identificado en humanos aminoacidurias neutras debidas al defecto de transportadores basolaterales.

Artículo de referencia:

Cooperation of Antiporter LAT2/CD98hc with Uniporter TAT1 for Renal Reabsorption of Neutral Amino Acids. Clara Vilches, Emilia Boiadjieva-Knöpfel, Susanna Bodoy, Simone Camargo, Miguel López de Heredia, Esther Prat, Aida Ormazabal, Rafael Artuch, Antonio Zorzano, François Verrey, Virginia Nunes, Manuel Palacín. Journal of the American Society of Nephrology (JASN). https://doi.org/10.1681/ASN.2017111205

(*) Explicación de la imagen: Representación esquemática de una célula epitelial del túbulo proximal del riñón de un ratón doble knockout para LAT2-TAT1. En la zona basolateral los transportadores TAT1 y LAT2, responsables del eflujo basolateral de aminoácidos aromáticos (ARO AA) y neutros (AAo), están deplecionados (cruces negras). Las cabezas de flecha indican la dirección de transporte y diferente grosor en los bocadillos de los AA indican las concentraciones diferentes en el túbulo del lumen, en la célula y en la sangre. Esta depleción conlleva una hiperexcreción de AA neutros y catiónicos y una sobre regulación del heterodímero y+LAT1/CD98hc. El aumento en el contenido intracelular de AAo y ARO AA hipotetizamos que compite con los AA catiónicos para el trasporte vía y+LAT1/ CD8hc, que podría contribuir al eflujo basolateral de AA ARO, No ARO y neutros. El aumento de (AAo y de AA ARO podría bloquear transportadores apicales como B0AT1 y PAT2. Se especula que los transportadores desconocidos para el flujo basolateral podrían compartir transporte con AA neutros. El transportador LAT4 basolateral y la reversión de SNAT3 son los candidatos para explicar el eflujo los AA inidicados durante la reabsorción renal.