Un pequeño péptido atenúa los principales efectos patológicos en células de pacientes de ataxia telangiectasia

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CIBERER | miércoles, 23 de enero de 2019

Rosario Perona, jefa de grupo de la U757 CIBERER en el Instituto de Investigaciones Biomédicas Alberto Sols (CSIC-UAM), ha liderado un estudio que ha descubierto que un pequeño péptido de 11 aminoácidos (GSE4) atenúa los principales efectos patológicos en células de pacientes de ataxia telangiectasia.

Este péptido deriva de una proteína, la disquerina, que forma parte del complejo telomerasa. Anteriormente ya había sido aprobado por la EMA como medicamento huérfano en Europa para el tratamiento de la disqueratosis congénita, una enfermedad rara causada por mutaciones en genes del complejo telomerasa.

La ataxia telangiectasia es una enfermedad rara y hereditaria recesiva debida a mutaciones en el gen ATM. Aparece en la niñez y se caracteriza por problemas en los movimientos y el habla, aparición de telangiectasias en los ojos y la piel, inmunodeficiencia, aumento en las infecciones y mayor riesgo de cáncer.

El principal problema de esta enfermedad es la aparición de ataxias, como consecuencia de la muerte de células en el cerebelo, causada por aumento de radicales libres que en condiciones normales controlaría la proteína ATM. La inmunodeficiencia está causada por una disminución en el número de células progenitoras sanguíneas debido a una disminución de la actividad telomerasa y a una alta sensibilidad de las células de los pacientes a agentes externos que aumenten el número de radicales libres y también a la radiación ionizante. Esto es relevante porque estos pacientes tienen predisposición a cáncer, que no puede ser tratado mediante radioterapia.

En esta investigación, publicada en Cell Death & Differentiation, se ha descubierto que el péptido GSE4 aumenta la capacidad de dividirse de las células de ataxia telangiectasia, disminuye el nivel de radicales libres y el daño genético, y aumenta la actividad telomerasa y la capacidad de las células de sobrevivir ante un aumento en los radicales libres y la radiación ionizante.

Los autores sugieren que un tratamiento basado en el péptido GSE4 contrarrestaría los efectos deletéreos en las células inducidos por los altos niveles de radicales libres generados por la pérdida de función de ATM, aumentaría la actividad telomerasa y disminuiría también el daño oxidativo producido en los telómeros, disminuyendo la senescencia y como consecuencia de ello aumentaría la capacidad de dividirse de las células.

Como consecuencia de la disminución del daño oxidativo en el DNA se podría esperar una disminución de la patología tumoral presente en estos pacientes. La disminución del daño en los telómeros también puede contribuir a una disminución de la inestabilidad genética y menor predisposición a cáncer.

Los investigadores esperan que el siguiente paso sea la utilización de un modelo de ratón que reproduzca la patología en el que se utilizarían métodos de terapia génica o celular para hacer llegar el péptido a todos los tejidos del organismo, pero en especial al sistema nervioso. Se podría así esperar un retraso en la aparición de los signos de la enfermedad como son la ataxia, la inmunodeficiencia y una disminución en la aparición de tumores.

En esta investigación, coordinada por investigadores de la U757 CIBERER, también han participado Guillermo Güenechea, de la U710 CIBERER en el CIEMAT y la IIS-FJD, e investigadores del grupo del CIBER de Bioingeniería, Biomateriales y Nanomedicina (CIBER-BBN) que lidera José Luis Pedraz en la Universidad del País Vasco.

(*) Explicación de la imagen:

Detalle de la detección de proteínas que indican daño genético: H2A.X y 53BP1, detectadas en el núcleo celular utilizando anticuerpos específicos, en células controles (sanas) C-1787, o de un paciente de ataxia telangiectasia AT-3487 GFP o las células del paciente expresando el péptido GSE4. Se puede observar mas puntos rojos correspondientes a daño genético en las células AT-3487 GFP, que disminuyen en número en las células expresando GSE4.

Artículo de referencia:

GSE4 peptide suppresses oxidative and telomere deficiencies in ataxia telangiectasia patient cells. Laura Pintado-Berninches, Beatriz Fernandez-Varas, Carlos Benitez-Buelga, Cristina Manguan-Garcia, Almudena Serrano-Benitez, Laura Iarriccio, Jaime Carrillo, Guillermo Güenechea, Susana P. Egusquiaguirre, Jose-Luis Pedraz, Rosa M. Hernández, Manoli Igartua, Elena G. Arias-Salgado, Felipe Cortés-Ledesma, Leandro Sastre, Rosario Perona. Cell Death & Differentiation. https://doi.org/10.1038/s41418-018-0272-7