Los proyectos seleccionados cuentan con la participación conjunta de 18 grupos del CIBERER, junto con 3 grupos de otras áreas del CIBER —como CIBER-BBN y CIBERONC— y la colaboración de grupos externos, reflejando el carácter colaborativo e interdisciplinar de la convocatoria.

De este modo, las ACCI continúan consolidándose como un instrumento para promover la investigación cooperativa en enfermedades raras mediante la integración de capacidades y la generación de nuevas sinergias entre grupos.

Como ya se viene haciendo desde 2020, CIBERER sigue siendo pionero en la integración de la voz de los paciente, integrado en el proceso de priorización de esta convocatoria al Comité Asesor de Pacientes del CIBERER (CAP).

El CAP ha contribuido a la evaluación estratégica de las propuestas, aportando su visión sobre la relevancia, oportunidad e impacto potencial de los proyectos desde la perspectiva de las personas afectadas. Esta implicación ha permitido incorporar de forma efectiva la voz del paciente en el proceso de priorización, reforzando la orientación de la convocatoria hacia resultados con valor real para la sociedad.

La convocatoria ACCI 2025 también destaca por su contribución al fortalecimiento del talento dentro del CIBERER: Dos de los proyectos están coordinados por personal con contrato CIBERER y cuatro de los ocho proyectos están liderados por investigadores jóvenes, reflejo del compromiso con el relevo generacional y el desarrollo de nuevas trayectorias en el ámbito de las enfermedades raras.

Proyectos en áreas clave de las enfermedades raras

Los proyectos seleccionados abordan diferentes enfermedades raras como la distrofia miotónica tipo 1, distintas miopatías inflamatorias (como la miositis por cuerpos de inclusión o el síndrome antisintetasa), distonías genéticas de inicio pediátrico, schwannoma vestibular en el contexto de neurofibromatosis tipo 2 o schwannomatosis, trastornos hematológicos como los síndromes de Hermansky-Pudlak y defectos de glicosilación, así como enfermedades poco frecuentes como el síndrome de Huppke-Brendel o nuevos trastornos del desarrollo asociados al gen SIX2. También se incluyen enfermedades autoinmunes como la encefalitis autoinmune o la polineuropatía inflamatoria desmielinizante crónica.

En cuanto a los enfoques de trabajo, los proyectos combinan el estudio directo de pacientes con análisis genéticos y funcionales, el uso de tecnologías multi-ómicas e inteligencia artificial, y el desarrollo de modelos celulares avanzados, junto con la exploración de nuevas estrategias terapéuticas, incluidas terapias basadas en oligonucleótidos o aproximaciones dirigidas a mecanismos celulares específicos.

En conjunto, estas iniciativas contribuyen a consolidar líneas de investigación compartidas y a reforzar la colaboración entre grupos del consorcio.

Los ocho proyectos seleccionados contarán con una financiación total de 427.500 euros, destinada a promover la cooperación entre grupos y acelerar resultados con potencial impacto en el conocimiento, diagnóstico y tratamiento de las enfermedades raras.

Todos los detalles de la resolución pueden consultarse en el siguiente enlace https://www.ciberer.es/convocatorias/convocatoria-de-acciones-cooperativas-y-complementarias-intramurales-acci-2025

El equipo investigador ha identificado, además, dos biomarcadores que permiten predecir qué personas presentarán una respuesta clínica más favorable a este tratamiento de terapia avanzada contra esta enfermedad. “Las células madre mesenquimales infundidas actúan como reguladores del sistema inmune, ayudando a controlar ese estado de inflamación permanente que deteriora la salud y el bienestar de los pacientes”, explica la investigadora principal del estudio, María José Escámez, investigadora del CIBERER-ISCIII y del IIS-FJD. Los resultados son esperanzadores, según el equipo investigador: tras recibir tres infusiones, los ocho pacientes pediátricos que completaron el estudio mostraron una reducción global del prurito, una mejora en la calidad del sueño y menores niveles de fatiga.

La piel de mariposa es una enfermedad genética poco frecuente y de gran impacto caracterizada por una fragilidad extrema de la piel y las mucosas, provocando ampollas y heridas ante cualquier roce. Además, está asociada a una respuesta inflamatoria crónica sistémica que deteriora la calidad de vida y condiciona la esperanza de vida. En la actualidad afecta a unas 500.000 personas en todo el mundo, según fuentes científicas.

El estudio, publicado recientemente en la revista Frontiers in Immunology, ha contado con financiación del Instituto de Salud Carlos III (ISCIII), de la Agencia Estatal de Investigación (AEI) y las asociaciones de pacientes DEBRA-España y Berritxuak. Asimismo, la participación de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Hospital General Universitario Gregorio Marañón de Madrid —en colaboración con Great Ormond Street Hospital de Londres — ha sido fundamental, al integrar su experiencia clínica y científica en el desarrollo del estudio.

Las células madre mesenquimales se encuentran principalmente en el tejido conectivo (estroma) de la médula ósea, tejido adiposo (grasa) y cordón umbilical. En general, tienen una alta capacidad inmunomoduladora y de secreción de factores reparadores, lo que las hace clave en medicina regenerativa, siendo muy estudiadas para tratar enfermedades inflamatorias y degenerativas.

Una nueva esperanza para calmar la inflamación

Este ensayo clínico, denominado MesenSistem-EB (Fase I/II), evaluó el uso de células madre mesenquimales de médula ósea procedentes de donantes familiares (haploidénticos). A diferencia de otros enfoques, este estudio no buscaba sólo reponer el colágeno 7 (C7), sino actuar sobre el sistema inmunitario del paciente.

Los resultados de este estudio han confirmado la seguridad de este tratamiento, al demostrar que es bien tolerado por los pacientes pediátricos sin registrarse eventos adversos graves asociados a la infusión. Además, el equipo investigador logró estabilizar los indicadores de inflamación en todo el cuerpo (como la PCR y el fibrinógeno), lo que permitió que el estado de los pacientes no empeorara durante el año que duró el seguimiento.

El equipo investigador identificó dos biomarcadores, las moléculas MCP1 y sCD40L, cuyos niveles en sangre permiten predecir qué pacientes responderán mejor al tratamiento. “Esto supone un paso importante hacia la medicina personalizada en enfermedades raras”, señala Marcela Del Río Nechaevsky, investigadora del Departamento de Bioingeniería de la UC3M y del IIS-FJD.

El valor de la colaboración pública y social

Este avance no habría sido posible sin un buen ecosistema de colaboración, destaca el equipo investigador. El proyecto ha contado con la financiación del ISCIII y de la AEI, demostrando el retorno social de la inversión pública en ciencia.

Especial relevancia tiene además el papel de las asociaciones de pacientes DEBRA-España y Berritxuak, que han cofinanciado y apoyado el ensayo clínico desde sus inicios. "Para las familias, ver que la ciencia avanza en el control del dolor, el picor y la calidad del sueño es una luz de esperanza. Este tratamiento no solo trata la piel, trata la vida diaria de niñas y niños", señalan desde las asociaciones.

Los investigadores concluyen que esta aproximación terapéutica podría convertirse en una estrategia complementaria fundamental para mitigar la escalada inflamatoria en fases críticas de la enfermedad. “El ensayo clínico MesenSistem-EB sienta las bases para futuros protocolos combinados que podrían transformar el pronóstico de la piel de mariposa a nivel internacional”, indica otra de las autoras del estudio, Lucía Martínez Santamaría, investigadora del Departamento de Bioingeniería de la UC3M y del IIS-FJD.

Referencia bibliográfica: Escámez, María José J et al (2026). MesenSistem-EB: Systemic haploidentical mesenchymal stem cell therapy in recessive dystrophic epidermolysis bullosa associated with clinical benefits and correlated with MCP1 and sCD40L dynamics. Frontiers in Immunology. Volume 17. https://doi.org/10.3389/fimmu.2026.1789537 e-Archivo de la UC3M: https://hdl.handle.net/10016/50010

La enfermedad de Wilson es un trastorno genético poco frecuente que provoca acumulación de cobre en el organismo, afectando principalmente al hígado y al cerebro. Aunque los estudios genéticos estiman que podría ser más frecuente de lo que sugieren los registros clínicos, existe preocupación por un posible infradiagnóstico, especialmente en personas con enfermedad hepática avanzada sin causa aparente.

Para investigar esta hipótesis, el personal investigador analizó una cohorte de pacientes adultos trasplantados en el Hospital La Fe entre 1991 y 2023. De un total de 2.708 trasplantes hepáticos realizados en ese periodo, solo 17 casos cumplían criterios estrictos de cirrosis criptogénica tras descartar de forma exhaustiva otras causas como hepatitis virales, enfermedades autoinmunes, trastornos colestásicos o enfermedades metabólicas.

El equipo llevó a cabo un análisis genético completo del gen ATP7B, incluyendo todas sus regiones codificantes, intrónicas adyacentes y el promotor. Este enfoque permite detectar más del 97% de las mutaciones asociadas a la enfermedad de Wilson.

“Los resultados muestran que no se identificaron mutaciones patogénicas compatibles con la enfermedad de Wilson en ninguno de los pacientes estudiados. En total, se detectaron 22 variantes genéticas, todas ellas clasificadas como benignas o probablemente benignas según bases de datos internacionales” comenta Carmen Espinós coordinadora del estudio e investigadora del área de Enfermedades Raras del CIBER (CIBERER) en la Universitat de València-INCLIVA.

Además, se identificó una variante nueva (c.256A>C), cuya relevancia clínica no pudo confirmarse, aunque los análisis bioinformáticos sugieren que no tendría un papel causal en la enfermedad hepática.

Según su primera autora, Marina Berenguer, jefa de grupo del área de Enfermedades Hepáticas y Digestivas (CIBEREHD) en el IIS La Fe-HUP La Fe de Valencia “estos hallazgos indican que, al menos en este centro de referencia, la enfermedad de Wilson es poco probable como causa no detectada de cirrosis avanzada que requiera trasplante hepático”.

El estudio también refuerza la importancia de realizar una evaluación clínica, bioquímica y genética exhaustiva antes de atribuir una enfermedad hepática grave a causas no identificadas. En este contexto, los resultados sugieren que, cuando se aplican protocolos diagnósticos rigurosos, es poco probable que la enfermedad de Wilson pase desapercibida en fases avanzadas.

Este trabajo aporta evidencia relevante para optimizar los algoritmos diagnósticos en pacientes con cirrosis de origen desconocido. No obstante, el equipo de investigación recomienda desarrollar investigaciones multicéntricas con mayor número de pacientes para confirmar estos resultados en otras poblaciones.

Referencia del artículo:

Berenguer M, Ripollés E, Bono A, Carvalho-Gomes A, Espinós C. Undiagnosed Wilson Disease in Cryptogenic Cirrhosis: A Genetic Study. Ann Hepatol. 2026;27(1):100552

El CIBER participa como financiador dentro de su Funders Network, una red internacional que trabaja para maximizar el potencial del reposicionamiento de fármacos mediante la colaboración entre entidades financiadoras. Tal y como recoge el reciente paper del consorcio (marzo de 2026), esta red busca dar respuesta a retos clave del sector como la fragmentación de la financiación, las asimetrías de conocimiento, las limitaciones en el alcance de las convocatorias y los cuellos de botella regulatorios, factores que actualmente ralentizan el desarrollo de nuevas terapias.

En este sentido, la participación del CIBER en REMEDi4ALL refuerza su posicionamiento estratégico europeo en el reposicionamiento de fármacos, alineando la actividad de sus grupos de investigación con iniciativas internacionales que buscan mejorar la eficiencia, coordinación y traslación de estos proyectos.

El sistema inmunitario es un sistema complejo, formado por múltiples células, órganos y genes que actúan de manera coordinada para defendernos de infecciones y mantener el equilibrio del organismo. Cuando alguno de los genes implicados en su funcionamiento falla, pueden aparecer los errores congénitos de la inmunidad o inmunodeficiencias primarias.

Actualmente, se han identificado más de 500 genes asociados a estas enfermedades, aunque se estima que existen más de 3.000 implicados, lo que explica la gran diversidad clínica. La principal manifestación de estos errores congénitos de la inmunidad son las infecciones graves y recurrentes, la mayoría debutando en los primeros meses o años de vida. Por eso es tan importante el diagnóstico precoz.

Laia Alsina, pediatra inmunóloga clínica y jefa del Servicio de Alergia e Inmunología Clínica y coordinadora de la Unidad de Inmunología Clínica del Hospital Sant Joan de Déu Barcelona y el Hospital Clínic, nos habla del sistema inmunitario, de los criterios y pruebas de diagnóstico, así como de la importancia del cribado neonatal y el asesoramiento genético. Lucía del Pino, investigadora postdoctoral del CIBERER y del Instituto de Investigación del Hospital La Paz, nos explica qué son los ensayos funcionales y los retos que plantea la investigación.

Con ellas también nos adentramos en comprender diversas patologías: la enfermedad de Bruton, las inmunodeficiencias combinadas severas y la inmunodeficiencia común variable. Para hablar de estas enfermedades también contamos con Joan, un chico de 13 años diagnosticado de la enfermedad de Bruton cuando tenía 2 años, y su madre Ana. Joan y Ana, además forman parte de la ACADIP, la Asociación Catalana de Déficits Inmunitarios Primarios. Y con Carlos, diagnosticado de inmunodeficiencia combinada severa, aunque primeramente se había pensado que padecía una inmunodeficiencia común variable por el cuadro menos grave que presenta.

Puedes escuchar el capítulo 30 tanto en Spotify como en iVoox.

El pódcast “La Ciencia de lo Singular” es una iniciativa de Share4Rare y del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras, CIBERER. Suscríbete a nuestros canales de Spotify e iVoox para recibir notificaciones del estreno de nuevos capítulos.

El trabajo, publicado en Haematologica, analiza una de las mayores cohortes internacionales de pacientes no relacionados (433 casos) con esta patología y revela que el 5,2% de los pacientes en los que se disponía de información familiar presentaban mutaciones de novo, es decir, no heredadas de sus progenitores. “Este hallazgo sugiere que la frecuencia real de este tipo de alteraciones podría estar infraestimada, especialmente en ausencia de estudios genéticos sistemáticos” comenta el Dr. Corral.

Además, el estudio demuestra que todas las mutaciones de novo identificadas se asocian a formas graves de la enfermedad, con aparición temprana de eventos trombóticos —incluyendo casos en edad pediátrica— y una elevada recurrencia, lo que refuerza su impacto clínico. Estos resultados apuntan a un posible sesgo diagnóstico, ya que los casos más leves podrían pasar desapercibidos al no presentar antecedentes familiares ni síntomas precoces.

Otro de los aspectos destacados del trabajo es la marcada heterogeneidad de las variantes genéticas implicadas, que abarcan desde cambios puntuales en el ADN hasta pequeñas inserciones o deleciones que generan proteínas truncadas, así como grandes deleciones que pueden eliminar parcial o totalmente el gen. Estas últimas podrían estar favorecidas por la abundancia de elementos repetitivos en elgen SERPINC1, lo que facilita la aparición de reorganizaciones estructurales.

“Los resultados tienen importantes implicaciones diagnósticas, ya que evidencian que la ausencia de antecedentes familiares no excluye un origen genético en la deficiencia de antitrombina y refuerzan la necesidad de incorporar el análisis molecular en la evaluación de estos pacientes”, concluye el equipo de investigación.

Referencia del artículo:

Garrido-Rodríguez P, De la Morena-Barrio B, Bravo-Pérez C, Cifuentes-Riquelme R, Padilla J, Navarro E, et al. De novo mutations in antithrombin deficiency: high frequency and heterogeneous mechanisms Haematologica. 2026  doi: 10.3324/haematol.2025.288773.

El estudio, publicado en la revista Neurobiology of Disease, abre nuevos horizontes para comprender mejor cómo las variantes en el gen SYNGAP1 afectan al grado de severidad de la enfermedad, que tiene unas manifestaciones clínicas complejas y variables. Además, la investigación también ha identificado cuatro nuevas variantes del gen SYNGAP1 hasta ahora desconocidas que amplían el mapa de las bases genéticas de la patología. Los descubrimientos podrían ayudar a anticipar posibles trayectorias clínicas y orientar mejor las decisiones terapéuticas en el abordaje de esta condición genética que afecta a una de cada 16.000 personas.

Los principales autores de la investigación son los expertos Marina Mitjans, Bru Cormand y Ferran Casals, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación San Juan de Dios (IRSJD) y de las áreasl CIBER de Salud Mental (CIBERSAM) y Enfermedades Raras (CIBERER); Àlex Bayés, del Instituto de Investigación Sant Pau (IR Sant Pau) y de la Universidad Autónoma de Barcelona (UAB), y Àngels García-Cazorla, del IRSJD.

En el trabajo también destaca la participación de las investigadoras Selena Aranda (Facultad de Biología UB e IBUB), Juliana Ribeiro (Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud UB e IRSJD) y Alba Tristán (Facultad de Biología UB e IR Sant Pau).

Síntomas clínicos y mutaciones: ¿cuál es la relación?

Hasta ahora, se han descrito diversas mutaciones en el gen SYNGAP1 asociadas a la encefalopatía, pero el catálogo de variantes sigue ampliándose a medida que se estudian más pacientes.

La nueva investigación analiza la relación genotipo-fenotipo en la enfermedad, es decir, cómo las alteraciones en el gen SYNGAP1 se traducen en los síntomas clínicos de los pacientes. Por ello, el equipo ha analizado una cohorte de 44 pacientes -bien caracterizados clínicamente- de 16 hospitales de todo el Estado que eran portadores de una mutación dominante en el gen SYNGAP1.

«La primera conclusión relevante del trabajo es que existe una gran variabilidad clínica entre pacientes, incluso cuando comparten alteraciones en el mismo gen», detalla el catedrático Bru Cormand, jefe del Grupo de Investigación de Neurogenética de la UB e investigador ICREA Academia 2021.

«En segundo lugar -continúa- se ha descubierto una relación entre las características genéticas y la sintomatología, aunque no es directa ni simple».

Otro resultado relevante indica que la gravedad de la enfermedad no depende solo de las mutaciones del gen SYNGAP1, «sino también de otros factores genéticos que pueden modular su expresión clínica», apunta Marina Mitjans, investigadora del programa Ramón y Cajal en el Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB.

La investigación también ha descubierto cuatro nuevas variantes del gen SYNGAP1, «que probablemente son patogénicas y no se habían descrito hasta ahora. En concreto, son las variantes p.Ala591Pro, p.Val447Leufs*5, p.Thr674Profs*36 y p.Arg143Glnfs*9», detalla el profesor Ferran Casals, del mismo departamento de la UB.

«Además -apunta- en los casos en los que hemos podido analizar el ADN de los progenitores, se ha podido confirmar que estas variantes han aparecido de novo, es decir, son mutaciones nuevas que no se han heredado de los padres».

¿Las mutaciones del gen pueden predecir la gravedad de la enfermedad?

Una de las preguntas clave que se planteaba el estudio era saber si el tipo de variante genética permite predecir la gravedad de la enfermedad.

Aunque esta relación es sólo parcial, «se han podido identificar algunos patrones relevantes. Por ejemplo, saben que la localización de la variante dentro del gen es un factor importante. Más en concreto, las variantes ubicadas en el dominio PH del gen se asocian con un fenotipo más leve, con una menor afectación del lenguaje, menos epilepsia y una severidad global inferior», indica Bru Cormand.

«Por este motivo, sugerimos que la relación entre genotipo y fenotipo en esa encefalopatía existe, pero es compleja. No solo importa qué variante existe, sino también dónde se encuentra y el contexto genético global del paciente», añade Cormand.

Otro avance científico muy significativo revela que pacientes con la misma mutación en el gen SYNGAP1 pueden presentar manifestaciones clínicas bastante diferentes. «Este descubrimiento nos indica que la gravedad de la enfermedad no depende únicamente de la mutación concreta en el gen SYNGAP1, sino probablemente también de otros factores genéticos modificadores», indican Mitjans y Casals.

También conviene recordar que dos tercios de los pacientes afectados por esta encefalopatía presentan también un diagnóstico de autismo. «Por este motivo, estamos hablando de una de las formas monogénicas del trastorno del espectro autista, que normalmente tiene un origen poligénico», apunta el equipo.

Para obtener estos resultados, el equipo ha analizado datos de secuenciación masiva que cubren todos los exones del genoma en muchos de los pacientes, es decir unos 200.000 segmentos que ocupan unos 40 millones de nucleótidos.

«Además de la alteración en el gen SYNGAP1, estas secuencias han permitido detectar otras mutaciones en genes cuyos productos interactúan con la proteína SYNGAP1, como SHANK1, SHANK3 o NLGN2, entre otros. Por lo general, los pacientes que presentan mutaciones poco frecuentes en estos genes mostrarían una patología más severa», concluye el equipo.

Referencia del artículo:

Aranda, Selena et al: «Genotype-phenotype correlations and putative modifier genes in SYNGAP1 Encephalopathy». Neurobiology of Disease, marzo de 2026. DOI: 10.1016/j.nbd.2026.107357

Ahora, gracias a la última investigación del equipo, constatan que los beneficios de este antioxidante son extensibles a otros tipos de cálculos renales, especialmente el tipo más común: las piedras de oxalato de calcio, que suponen el 70-80% de los casos de litiasis renales mundiales. El estudio, publicado en Antioxidants & Redox Signaling, revela que el antioxidante frena el crecimiento de piedras en el riñón, y además protege el órgano de la inflamación y el daño celular, atacando la raíz del problema y ofreciendo una alternativa terapéutica, más segura y con menos efectos secundarios, para las nefrolitiasis. La investigación ha sido encabezada por Clara Mayayo, investigadora del IDIBELL y la UB, y liderada por Raúl Estévez, también del IDIBELL, la UB y el CIBERER, y Virginia Nunes.

Se trata del estudio póstumo de la Dra. Nunes, que fue miembro fundador, coordinadora de programa y líder de grupo en IDIBELLy del CIBERER, así como catedrática del Departamento de Ciencias Fisiológicas de la Facultad de Medicina y Ciencias de Salud de la UB, dedicando toda su vida investigadora al estudio de las enfermedades raras.

Han colaborado también investigadores del Instituto de Investigación Sant Joan de Déu, el CIBERER y el CIBEROBN, el IRB Barcelona y la Universitat de València. Además, el estudio ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III y La Marató de TV3, recibiendo asimismo el apoyo institucional del programa CERCA de la Generalitat de Cataluña. 

Un compuesto natural que ataca la raíz del problema en las litiasis renales

La L-Ergotioneína, identificada hace casi 100 años, es un antioxidante natural que obtenemos diariamente de la dieta. El equipo de Virginia Nunes y Raúl Estévez empezó estudiando sus propiedades antioxidantes y su impacto en la cistinuria, comprobando finalmente en 2021 que era una opción terapéutica realista y segura, de muy baja toxicidad, que podría permitir el tratamiento crónico de pacientes con cistinuria y conseguir retrasar o prevenir la aparición de piedras de cistina (noticia). Ese mismo año, la L-Ergotioneína fue designada como medicamento huérfano para el tratamiento de esta enfermedad minoritaria, y más tarde se pudo iniciar un ensayo clínico para validar este nuevo tratamiento preventivo para la cistinuria (noticia).

La clave del éxito de la L-Ergotioneína es la forma cómo ataca la raíz del problema. Independientemente del tipo de piedra que se forme en el riñón, sea por agregación de aminoácidos de cistina (en la cistinuria) o por la cristalización de calcio y oxalato en la orina (en las piedras más comunes), el proceso daña las mitocondrias y genera un estrés oxidativo a nivel celular que inflama el tejido renal y facilita que aparezcan cristales. “La disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo son unos de los principales impulsores de los diferentes tipos de litiasis renal”, explica Clara Mayayo, investigadora del IDIBELL y la UB. “Y la L-Ergotioneína lo soluciona de lleno: se transporta directamente al riñón y revierte el estrés oxidativo que pueda haber, restaurando el funcionamiento de las mitocondrias”, detalla Mayayo.

“Corregir dos de los defectos principales de las litiasis renales, la disfunción mitocondrial y el estrés oxidativo, es la mejor estrategia terapéutica que se podría desarrollar, y hemos podido comprobar que funciona”, añade el Dr. Estévez, investigador principal del CIBERER y del grupo de Fisiología y patología de la relación funcional glía-neurona del IDIBELL-UB. Según los resultados obtenidos en modelos de ratón, en la cistinuria, la L-Ergotioneína reduce la precipitación de cistina en más de un 60%.

Además, cuando se combina con un derivado de la penicilina (D-penicilamina), el efecto es aditivo y se supera el 80% de reducción en el precipitado de cistina. “Y no solo se trata del éxito en disolver las piedras, es que este antioxidante preserva el riñón y lo protege del daño”, puntualiza el Dr. Estévez. “Al restablecer el equilibrio renal, ayuda el riñón a repararse y reducir la inflamación que había sufrido”, concluye. El equipo ha podido confirmar que todos estos efectos son igualmente eficaces en modelos experimentales con piedras de oxalato de calcio.

La cistinuria, una enfermedad minoritaria

La cistinuria es una enfermedad minoritaria y hereditaria que se caracteriza por la aparición recurrente de piedras de cistina en el riñón y las vías urinarias durante toda la vida del paciente, afectando gravemente la calidad de vida. Hasta ahora, el tratamiento preventivo era poco efectivo y con bastantes efectos adversos, cosa que hacía que muchos pacientes lo abandonaran y acabaran pasando por varios procesos quirúrgicos para extraer las piedras desde la infancia.

Para estos pacientes, la eficacia y bajísima toxicidad de la L-Ergotioneína hacen que se postule como una opción muy prometedora. A pesar de que la expansión del tratamiento a piedras renales comunes abre un abanico enorme de posibilidades, el objetivo inicial no se pierde de vista: ofrecer una solución digna a los pacientes de cistinuria. Esto refuerza el compromiso de REMMA Bellvitge con la investigación en enfermedades minoritarias del adulto, como la cistinuria, garantizando soluciones innovadoras para pacientes que a menudo tienen pocas alternativas terapéuticas. “La L-Ergotioneína es especialmente esperanzadora para estos pacientes porque, al ser un compuesto natural presente en la dieta, presenta una toxicidad casi nula”, explica la Dra. Mayayo. Esto permitiría que las personas con cistinuria lo tomaran de forma crónica para evitar la formación de piedras, pudiendo proteger el riñón antes de que aparezca el daño, con garantías y seguridad. Ahora hay que validarlo en ensayos clínicos.

Las histonas son proteínas que normalmente se encuentran dentro del núcleo de las células, donde ayudan a organizar el ADN. Sin embargo, durante procesos de sepsis pueden liberarse al exterior celular y circular por la sangre, donde se han relacionado con el daño en distintos tejidos.

El estudio demuestra que estas histonas extracelulares son capaces de entrar en las células que recubren los vasos sanguíneos (células endoteliales) y que este proceso contribuye a desencadenar la muerte celular.

“El objetivo era descubrir si las histonas extracelulares (moléculas liberadas durante los procesos de sepsis y que contribuyen notablemente al daño multiorgánico) son capaces de entrar en las células que recubren los vasos sanguíneos y si dicha entrada contribuye de manera significativa al daño que conduce a su muerte”, explica el doctor Carlos Romá Mateo, coordinador del estudio y miembro del Grupo de Investigación sobre Fisiopatología celular y orgánica del Estrés Oxidativo de INCLIVA, dirigido por el doctor Federico Pallardó Calatayud.

Una enfermedad grave con alta mortalidad

La sepsis es una afección grave causada por una respuesta anómala del organismo frente a una infección. Se produce cuando el sistema inmunitario no logra eliminar al patógeno y la infección se extiende por el organismo a través de la sangre. En estos casos, la propia respuesta inmunitaria genera también daños colaterales en los tejidos. Si la situación se agrava, la sepsis puede evolucionar a choque séptico, una fase crítica en la que se produce un fallo multiorgánico que aumenta significativamente el riesgo de muerte.

Se estima que la sepsis causa anualmente unos 11 millones de fallecimientos en todo el mundo, incluidos países con muchos recursos, ya que, a menudo, se produce en ambientes hospitalarios. Entre los grandes retos para mejorar su manejo clínico se encuentran el diagnóstico precoz, la identificación rápida de los microorganismos responsables y el desarrollo de biomarcadores y terapias dirigidas que reduzcan el daño causado por moléculas liberadas durante la respuesta inmunitaria, como las histonas circulantes. que son objeto del presente estudio y que son liberadas en primera instancia por las células del propio sistema inmunitario del paciente infectado.

“Estudios previos de nuestro grupo ya habían mostrado que las histonas liberadas, al contactar con las células de los vasos sanguíneos (células endoteliales) desencadenaban distintos procesos de muerte celular, más directos cuanto mayor era la concentración de histonas. Otros trabajos del grupo demostraron que medir las histonas en sangre de pacientes de sepsis puede contribuir a la mejora diagnóstica y del pronóstico de los pacientes, por lo que conocer los mecanismos en que están implicadas resulta cada vez más crucial para el manejo de esta compleja enfermedad”, añade Romá Mateo.

Cómo entran las histonas en las células

Los resultados de esta investigación se han publicado recientemente en la revista Frontiers in Immunology.

Para el estudio se utilizó un modelo experimental consistente en células endoteliales humanas, que fueron expuestas a diferentes concentraciones de histonas extracelulares, en diferentes cantidades y durante distintos tiempos, y se trazó mediante marcaje con moléculas fluorescentes la internalización de dichas histonas.

Mediante técnicas de marcaje con moléculas fluorescentes, los investigadores pudieron seguir el recorrido de estas proteínas y comprobar que penetraban en el interior de las células y contribuían a su muerte. Además, observaron que una vez dentro seguían una ruta intracelular que las dirigía hacia los mecanismos celulares relacionados con la autofagia, un proceso mediante el cual la célula degrada estructuras dañadas o innecesarias.

El uso de diferentes inhibidores específicos permitió identificar la ruta molecular concreta que seguían las histonas para entrar en las células. Cuando esta vía se bloqueaba experimentalmente, las células quedaban protegidas frente a la muerte celular.  Este resultado sugiere que interferir en esta ruta podría convertirse en una estrategia terapéutica para reducir la toxicidad de las histonas extracelulares en pacientes con sepsis.

Confirmación en modelos tridimensionales

Para corroborar los resultados, los investigadores realizaron experimentos adicionales en un modelo tridimensional pluricelular: los llamados organoides vasculares, estructuras celulares que reproducen de forma más realista el entorno de los vasos sanguíneos, ya que incluyen distintos tipos celulares y una estructura tridimensional similar a la de los tejidos. Esta parte del trabajo se realizó durante una estancia de la investigadora Concepción Garcés en el laboratorio del doctor Josef Penninger, en Austria, como parte de su tesis doctoral.

El artículo científico ha sido liderado por el doctor Carlos Romá Mateo, del Departamento de Fisiología de la Facultad de Medicina y Odontología de la Universitat de València. La primera coautora es Patricia Rodríguez Tascón, investigadora predoctoral del mismo grupo de investigación de INCLIVA.

El trabajo se ha realizado en colaboración con investigadores de Canadá, Alemania y Austria. Los investigadores de la Universitat de València participantes en el estudio están adscritos, además de a INCLIVA, al Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) del Instituto de Salud Carlos III.

Para el desarrollo del trabajo fueron clave las infraestructuras de la Unidad Central de Investigación en Medicina (UCIM-UV-INCLIVA), en concreto el servicio de Citometría y el de Microscopía Confocal, cuyos técnicos responsables, Guadalupe Herrera y Antonio Ibáñez, firman también el artículo.

El trabajo se ha desarrollado principalmente con la financiación del Ministerio de Ciencia e Innovación (PID2020-119127RA-I00) y la Universitat de València (UV-INV-AE24-3662073).

Referencia del artículo:

Garcés, C., Tascón, P., Diago-Domingo, L., Ibáñez, A. J., Herrera, G., Rodríguez, L. R., Salewskij, K., Jonsson, G., Penninger, J. M., Romá-Mateo, C., & Pallardó, F. V. (2026). Endocytosis and non-canonical autophagy mediate extracellular histones cytotoxicity in vascular models of sepsis. Frontiers in immunology, 16, 1650789. https://doi.org/10.3389/fimmu.2025.1650789